Leukemia:发现克服儿童急性淋巴细胞白血病耐药复发潜在治疗靶点

2019-04-16 不详 上海交大

近日,国家儿童医学中心、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心国家***周斌兵教授团队与“国家重点研发计划青年科学家项目”首席科学家段才闻副研究员团队通力合作,在血液学国际权威学术杂志Leukemia共同发表了最新科研成果《阻断ATM依赖的NF-κB信号通路克服儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)微环境保护并增进化药疗效》(Blocking ATM-dependent NF-κB pathway o

近日,国家儿童医学中心、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心国家***周斌兵教授团队与“国家重点研发计划青年科学家项目”首席科学家段才闻副研究员团队通力合作,在血液学国际权威学术杂志Leukemia共同发表了最新科研成果《阻断ATM依赖的NF-κB信号通路克服儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)微环境保护并增进化药疗效》(Blocking ATM-dependent NF-κB pathway overcomes niche protection and improves chemotherapy response in acute lymphoblastic leukemia)。该研究率先证实阻断ALL细胞中ATM依赖的NF-κB信号通路能够克服来自骨髓微环境对化疗后微小残留白血病细胞的保护作用,显着提高ALL的化疗效果,对临床后期开展ALL联合治疗具有重要意义。

ALL是儿童最常见恶性肿瘤之一,现阶段我国儿童ALL的治愈率约为70%(国际最高治愈率约为80%)。患者对相关治疗药物的耐药以及由此引起的复发是治愈率难以提升的瓶颈。因此,如何破解儿童白血病耐药复发及其克隆演化机制已成为这一领域的研究焦点。研究团队发现化疗引起ALL细胞基因损伤应答(DDR)和NF-κB信号通路激活:其中DDR关键蛋白ATM结合并激活泛素化连接酶TRAF6,导致NF-κB组份IκB降解,进而使NF-κB核心组份P65蛋白释放入核,促进其直接下游细胞因子GDF15, CCL3和CCL4的表达和分泌增加,在骨髓中形成保护残留白血病细胞的微环境,促进导致复发微小残留白血病细胞的生存,为ALL耐药复发突变的获得奠定了基础。与此同时,研究人员利用ATM和P65特异性小分子抑制剂体内阻断ATM依赖的NF-κB信号通路,联合临床一线化疗药物,显着减少微小残留白血病细胞并提高ALL的化疗效果。该研究成果阐明了ALL复发前期起始克隆产生的机制,揭示了克服ALL耐药复发潜在的治疗靶点,为进一步提高我国儿童ALL治愈率奠定坚实的理论基础。

国际血液病权威专家、哥伦比亚大学癌症遗传研究所Adolfo Ferrando教授高度肯定此项研究成果,他认为,ALL的耐药复发是世界性难题,阻断ATM依赖的NF-κB信号通路提高ALL化疗效果具有非常重要的临床转化和治疗意义。

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