复盘新冠时代，那些不得不说的突破性治疗药物

WHO监测数据显示，截至2022年2月14日，全球报告的确诊病例超过4.1亿例，死亡人数超过580万人。美国确诊7698万例，死亡91万例；印度确诊4266万例，死亡51万例；俄罗斯联邦确诊1431万例，死亡34万例；巴西确诊2742万例，死亡6.4万例。新冠肺炎大流行尚未结束，医学界也面临着病毒不断变异带来的挑战。面对挑战，在开发疫苗、药物、诊断/预后预测因子和生物标志物、筛查、移植、测试和即时护理套件、可穿戴技术、人工智能等方面的医学研究被激发出新的活力，也为药物研发带来了新的机遇。

2022年1月31日至2月8日按国家、地区分类的每10万人口新冠肺炎确诊病例报告

（图源：WHO官网）

2022年1月31日至2月6日按国家、地区分类的每10万人口新冠肺炎死亡病例报告

（图源：WHO官网）

新冠大流行不会阻止新研究的发展，反而在探索各种人类疾病诱因方面取得重大突破。在过去2年中，取得重大突破的研究包括用于改善癌症和自闭症检测的人工智能模型、发现肌萎缩侧索硬化症中基因突变的细胞机制、基于基因组的靶向和基因抑制癌症治疗、癌细胞劫持机制、免疫疗法、CAR-T疗法等。在新冠大流行期间，FDA对大约5587个（2020年）和4810个（2021年）申请进行了批准了。这些批准包括补充批准、暂定批准、孤儿药、紧急使用授权（EUA）和完全批准。这篇评论文章介绍了在大流行期间应对COVID-19、埃博拉病毒病（EVD）、心脏病、癌症、阿尔茨海默病、糖尿病和疟疾最具影响力的突破性医学创新，这些创新对人类具有深远的意义和积极的影响。

01 新冠病毒

众所周知，COVID-19是由SARS-CoV-2病毒引起的传染病，该病导致全球范围内大流行。接种疫苗，是医学界应对疫情防控的共识。事实证明，疫苗的接种最大限度地减少了住院和死亡病例。RNA和DNA疫苗通过基因工程使用编码蛋白质的RNA或DNA，可迅速激发人体的免疫反应。FDA批准的疫苗包括Pfizer-BioNTech、Moderna、Johnson & Johnson，这些疫苗已被证实可保护人体免受因COVID-19疾病引起的严重疾病和住院治疗。此外，一些药物和非疫苗生物制品也被允许在EUA下使用。

表1 全球疫苗获批及新冠特效药研发情况

数据来源：FDA官网｜制表：生物探索编辑团队

02 埃博拉病毒

埃博拉病毒病是一种能引起人类和灵长类动物产生病毒性出血热的烈性传染病病原体。在早期感染期间，患者出现非特异性发热性疾病，随后出现胃肠道体征和症状，通常导致低血容量、代谢性酸中毒、低血糖和多器官衰竭。从WHO官网获知，埃博拉病毒病病死率仍然很高，2010-2020年爆发的合并病死率为60%（95% CI：47-73%）。自1976年被首次发现以来，埃博拉病毒病在非洲地区频繁爆发。2014年的西非疫情造成1.13万人丧生，由于病毒自身的强致病性和易发生遗传变异等特点，且随着全球人口流动性的增加以及埃博拉病毒超级传播者的出现，该病毒已经成为全人类潜在的健康威胁。

图源：WHO官网

埃博拉通过与感染埃博拉病毒的死者、病人、受感染动物直接接触传播。在埃博拉疫苗方面，FDA于2019年12月批准了Ervebo，这是首个预防埃博拉病毒病的疫苗。在埃博拉治疗药物方面，Inmazeb™（Regeneron Pharmaceuticals Inc.），即maftivimab、atoltivimab和odesivimab-ebgn，是FDA批准的首个治疗儿科和成人患者感染扎伊尔埃博拉病毒（EBOV）的药物。Inmazeb™是三种单克隆抗体的混合物，这种三重抗体组合通过阻止病毒进入宿主细胞来有效中和病毒。2020年12月21日，FDA批准了Ebanga（Ansuvimab-zykl），它是一种单剂量静脉注射重组人IgG1k单克隆抗体，用于治疗儿童和成人的EBOV感染。Ebanga通过将病毒与EBOV的糖蛋白1亚基结合来阻止病毒进入细胞，从而阻止EBOV与宿主细胞的结合。

03 心脏疾病

心血管疾病会产生巨大的健康和经济负担。缺血性心脏病是世界人群的主要死因，占世界总死亡人数的16%，而中风是第二大死因，约占总死亡人数的11%。高血压、心血管疾病、糖尿病和严重肥胖是心脏病的主要危险因素，其影响因不同个体、不同国籍人群的年龄而异。

2021年，FDA批准使用Kerendia^®（finerenone，非类固醇盐皮质激素受体激动剂，拜耳）用于减少患有与2型糖尿病相关慢性肾病成人的心脏病发作、心力衰竭住院和心血管死亡。这种药物被证明有助于改善处于肾病不同阶段的2型糖尿病患者的心脏健康。2021年1月20日，默克公司宣布可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂——Verquvo^®（vericiguat）被FDA批准用于降低因慢性心力衰竭导致的心血管死亡和住院风险。2020年2月21日，Esperion Therapeutics, Inc的Nexletol^®（bempedoic acid）获得FDA新药批准，该药通过抑制柠檬酸三磷酸腺苷裂解酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A上游的一种酶）活性，有效降低胆固醇合成。该处方与适当的饮食和其他药物一起使用，可帮助降低血液中的“坏”胆固醇含量（减少肝脏产生的胆固醇量），最终最大限度地降低中风和心脏病的发病率。

04 癌症

肿瘤是指机体在各种致瘤因子的作用下，身体中的局部组织细胞失去控制，发生无限制的生长而形成的新生物，一般表现为肿块。肿瘤分为良性和恶性两大类，良性肿瘤生长缓慢，对人体影响小；恶性肿瘤一般称为癌症，往往增长迅速，并且有侵袭性（向周围组织浸润）及转移性，是目前人类面临的最大的医疗卫生问题，也是最恶性的人类疾病。癌症拥有死亡率高、预后差、治疗费用昂贵的特点，癌症患者通常需要承受巨大的生理痛苦，是目前最急需解决的人类医疗卫生问题之一。

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年全球新发癌症病例1929万例，其中男性1006万例，女性923万例；2020年全球癌症死亡病例996万例，其中男性553万例，女性443万例。2020年中国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例，新发癌症人数、癌症死亡人数均位居全球第一。从发病率来看，排名前五的癌症类型有：肺癌（17.9%）、胃癌（10.5%）、乳腺癌（9.1%）、肝癌（9%）和食道癌（7.1%）。从死亡率来看，排名前五的癌症类型有：肺癌（23.8%）、肝癌（13%）、胃癌（12.4%）、食道癌（10%）、结肠癌（5.5%）。

2020年中国癌症数据统计（图源：WHO）

2020年中国不同类型癌症发病率、死亡率数据统计（图源：WHO）

受到全球癌症人口的增长以及前沿癌症治疗方法兴起的共同推动，全球肿瘤药物市场从2015年的832亿美元上涨至2019年的1435亿美元，分别占当年全球药物市场的7.5%和10.8%，2015年至2019年全球肿瘤药物市场的复合年增长率达到14.6%。预计到2024年，全球肿瘤药物市场规模将达到2444亿美元，2019年至2024年全球肿瘤药物市场复合年增长率将达到11.2%；2030年预计全球肿瘤药物市场将达到3913亿美元，2024年至2030年全球肿瘤药物市场复合年增长率预计将达到8.2%。

在癌症治疗药物方面，近两年针对部分癌种，取得了长足进步，详细信息见下表。

表2 FDA批准的疗效显著药品名单

数据来源：FDA官网｜制表：生物探索编辑团队

05 阿尔兹海默症 

阿尔茨海默病是一种神经变性病，以进行性记忆力减退和获得性知识丧失，直至日常生活活动能力完全丧失为特征，给社会和家庭带来沉重负担，成为严重的社会和医疗卫生问题。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：高龄、低教育水平、吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、糖尿病及抑郁障碍等。

阿尔茨海默病是全球疾病卫生组织公认的公共卫生重点问题，2020年全球已有超过3400万阿尔兹海默病患者，预计2025年将达到3630万，2030年将超过3850万。2016年至2020年，中国的阿尔茨海默患者数量从1050万增加到1250万，复合年增长率为4.5%，预计2025年将达到1550万，2030年将进一步增加到1950万。 

针对目前阿尔茨海默病药物研发困难的现状进行多方面的分析，首先是尚不清晰的发病机制，由于对其发病因素以及作用机制没有完整的认识，当前的假说只可以解释部分疾病过程，导致药物可能靶向了错误的病理生理学机制或者靶向微小影响因素，因此需要从基因组学、分子生物学、生物化学等多方面研究阿尔茨海默病理全过程。

多年来只有5种药物获批用于治疗阿尔茨海默症，分别是他克林、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚、美金刚/多奈哌齐复方制剂。2020年5月28号，FDA批准了Tauvid™（flortaucipir F18，礼来）用于静脉注射，这是一种放射性诊断剂，用于帮助成像大脑中阿尔茨海默病的独特特征，适用于正在接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成年患者。2021年6月7日，FDA批准由渤健与卫材联合开发的Aduhelm，Aduhelm是一种淀粉样蛋白β定向抗体，尽管临床效果备受质疑，但由于阿尔茨海默症造成的严重疾病负担等多重因素，Aduhelm仍然获得批准，这也是近20年来，首个FDA批准的延缓阿尔茨海默临床症状衰退的疗法。

06 糖尿病

糖尿病是一种临床上以高血糖为主要特征的代谢性疾病，目前病因和发病机理尚未得到完全认识。从目前已知的发病机制上看，糖尿病主要由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在的高血糖会导致人体各种组织，尤其是眼、肾、神经、心脏、血管的慢性损害、功能障碍和器官衰竭。 

目前，国际通用的糖尿病诊断标准和分类为世界卫生组织（1999）标准，根据该标准，糖尿病可分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病四类。

表3 各类糖尿病的致病机理、占比及发病群体情况

数据来源：糖尿病世界卫生组织标准｜制表：生物探索编辑团队 

根据中国II型糖尿病防治指南，生活方式干预是II型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。当糖尿病患者经过饮食和运动治疗后，血糖控制仍不能达标时，需使用药物进行控制。自1920年人类使用动物胰岛素治疗糖尿病以来，在100年的时间里，全球共发现、发明了约九大类主要的糖尿病治疗药物：磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1类、DPP-IV抑制剂类、SGLT-2抑制剂类。 

随着病程的进展，患者对外源性血糖控制手段的依赖会逐渐增大。根据患者的不同发病阶段（胰岛β细胞分泌胰岛素的能力逐渐下降）、血糖控制情况、并发症风险状况等因素，临床上常需要口服药物间及口服药与注射降糖药物间（胰岛素、GLP-1受体激动剂）的联合治疗。

表4 可用于高血糖治疗药物的疗效作用总结

数据来源:《中国2型糖尿病防治指南》｜制表：生物探索编辑团队

2021年，FDA批准了非甾体盐皮质激素受体拮抗剂Kerendia（拜耳），这种药物可降低与II型糖尿病相关的心脏和肾脏并发症的风险。

07 疟疾

人类疟疾是世界范围内最猖獗的人类传染病之一。根据世界卫生组织发布的《全球疟疾报告2021》，在全球范围内，疟疾死亡率（即每10万人口中的死亡人数）从2000年的约30人减半至2015年的15人，在2019年降至13人，但在2020年，死亡率再次上升到15个人。全球约96%的疟疾死亡病例发生在29个国家，其中病例分布最多的六个国家为尼日利亚（27%）、刚果民主共和国（12%）、乌干达（5%）、莫桑比克（4%）、安哥拉（3%）和布基纳法索（3%）。患者经常会出现发烧、流感样疾病、寒战和慢性疾病，这些疾病可能会导致癫痫发作、肾衰竭、精神错乱和死亡等严重并发症。

作为埃博拉治疗的突破性药物，Artesunate（Amivas US, LLC）被用于儿童或成人重症疟疾的一线治疗，通常与其他抗病毒药物联合使用。

除了上述疾病治疗药物之外，NTLA-2001（Intellia Therapeutics）是一种治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的CRISPR疗法药物，它通过编辑靶向人类TTR基因发挥作用。Zokinvy（lonafarnib，Eiger BioPharmaceuticals）是一种口服的法尼基转移酶抑制剂，用于预防过早衰老和治疗早衰和早衰性椎板病变。三萜类抗真菌药Brexafemme^®

（ibrexafungerp, Scynexis, Inc.），用于治疗初潮后女性和成人外阴阴道念珠菌病。

本文旨在提供一些新的突破性药物，这些药物已被证实可用于临床治疗冠状病毒类疾病、EVD、心脏病、癌症、阿尔茨海默病、糖尿病和疟疾。然而，一些紧急授权使用的药物必须进一步分析其长期临床安全性。

参考资料：

[1]中国2型糖尿病防治指南。

http://www.xayxfw.com/uploadfiles/2018/03/201803160832403240.pdf

[2] Eswara Naga Hanuma Kumar Ghali, Vijian Dhevan, Shravan K Narmala, et al. Breakthrough medicines during the COVID-19 pandemic era. Future Drug Discovery (2022).DOI:10.4155/fdd-2022-0002

[3]中国肿瘤创新型药物市场研究报告。

http://www.frostchina.com/wp-content/uploads/2020/06/report.pdf.