华法林时代终结了吗?抗凝药如何选?

2013-06-25 MedSci MedSci原创

    去年12月28日,FDA批准阿哌沙班 (Eliquis,百时美施贵宝/辉瑞)用于非瓣膜性房颤(AF) 患者卒中和全身性栓塞的预防。随着多数大国批准阿哌沙班用于非瓣膜性心房颤动(AF)患者的卒中和系统性栓塞预防,现在,3种新口服抗凝药将全数用于该症,从而使医生在患者和药物的选择上无所适从。但是,这些药物真的会宣告华法林的终结吗?医生该如何决定选用哪种药呢?&nb

    去年12月28日,FDA批准阿哌沙班 (Eliquis,百时美施贵宝/辉瑞)用于非瓣膜性房颤(AF) 患者卒中和全身性栓塞的预防。随着多数大国批准阿哌沙班用于非瓣膜性心房颤动(AF)患者的卒中和系统性栓塞预防,现在,3种新口服抗凝药将全数用于该症,从而使医生在患者和药物的选择上无所适从。但是,这些药物真的会宣告华法林的终结吗?医生该如何决定选用哪种药呢?
     华法林因其局限性而首次被这3种口服药所替代,这3种新药――凝血酶抑制剂达比加群(达比加群脂,勃林格殷格翰公司)和2种因子Xa抑制剂,即利伐沙班(拜瑞妥,拜耳/强生)和阿哌沙班(Eliquis,百时美施贵宝/辉瑞)――预计将使AF卒中预防领域发生革命性变化。
     Alexander G.G. Turpie博士(McMaster大学内科系名誉教授、血栓症专家),他非常看好这些新药。他说,这些药的优点大大超过华法林,多数情况下应先于华法林使用。
     相比之下,Larry B. Goldstein博士(北卡罗来纳州杜克卒中研究中心的神经病学教授)则认为,眼下,这些新药的作用较为有限。
     他指出,对顺应华法林治疗但不能保持INR(国际标准化比率)稳定的患者来说,这些药是一个非常合理的选择。但是,如果患者使用华法林时病情稳定,居家监护时管理良好,他就认为没必要一定改用新药。
     Turpie博士指出,虽然华法林非常有效,但它有很多局限性,包括需要监护、定期剂量调整,以及很多相互作用。这些相互作用使约一半本应服用口服抗凝剂的人不能接受这种疗法。新型口抗凝药克服了这些局限性,可以大大增加口服抗凝药的患者数量。其实,现在多数患者和医生现在都想用这些新药替代华法林。”
一大优势:减少颅内出血
     除了实用优势外,新药还有一大临床好处,3种新药在3期临床试验结果中都显示颅内出血 (ICH)率低于华法林。Turpie博士称,单单这个因素就足以让他优先选择一种新药而非华法林了。
他说,“即使我只考虑我们诊所的2500名病人,他们要终身服用华法林,但我知道,不管其病情控制有多好,他们当中每年有1/300的病人会出现颅内出血。现在有了新药,ICH就可以减少到1/500或1/600。这是件很了不起的事。”
     Goldstein博士也同意这是个很有力的论据,对新药有利,但他同时反驳道,缺乏解药,这也是必须考虑的事。因为这意味着,一旦ICH发生,可能就没有办法去制止它了。
     Turpie博士愿意为他的多数AF患者开这些新药。当然也有明显的例外,他强调说,如有机械心脏瓣膜的患者,他们是禁忌的。但除了这一因素,对他来说,主要的决定因素是患者的支付能力。他说,他会建议我的新病人使用其中一种新药,如果我现有的患者来复诊的话,如果他们负担得起的话,他也会建议他们换用新药。病人自己也很希望用新药,许多病人甚至都不等复诊,进来就要新药。
华法林作用有限?
     他承认,华法林目前的作用有限。但是,由于达比加群资料显示的负面性,心脏瓣膜置换患者仍需要华法林,严重的风湿性心瓣膜病也仍然要用华法林。因为新药还没有这方面的资料,但,他认为,在AF方面,华法林的时代也许要结束了。
     不过,Goldstein博士远为谨慎得多。他说,鉴于临床试验的积极结果,他理解人们想广泛使用这些新药的迫切心情,但他同时警告说,有许多复杂问题还是需要考虑的。
     目前,没有一项研究是经历长期随访的,所以,长期使用这些药物仍然存在某种程度的结果未知性,多数临床医生也知道,药物需要经过一段时间的广泛使用,我们才会彻底了解他们。他指出,虽然新药的一大优点是不需要监护,因为它们的剂量是固定的,所以,也有不利的一面。
他指出,这就意味着,我们不知道病人是否真的服用了这些药物,如果病人出现急性血栓性卒中症
状,我们可能会想给他tPA(组织纤溶酶原激活剂)。如果他们是在使用华法林,我们就可以通过简单的验血来评估他们的血液凝固情况,但新药就不可能这样做。如果我们不知道患者是否在使用有效的药物,就很难下使用tPA决定。
     他补充说,这对达比加群来说要比因子X抑制剂相对简单些,因为达比加群增加凝血时间,虽然这是否与临床效果存在相关性尚未可知。但是,对阿哌沙班和利伐沙班,目前还没有这样的试验。所以,在华法林监护令人讨厌的同时,它也意味着病人与医疗专业人员的定期接触,这对坚持用药是有帮助的。
坚持用药是关键
     Goldstein博士指出,对新抗凝药来说,坚持用药尤其重要,这是因为他们的半衰期都相对较短。病人完完全全坚持使用新药,生命攸关,这比华法林还要重要,因为后者的半衰期要长得多。
他指出,即使他们服用新药时只漏了一剂,患者的栓塞事件风险就会增加。这是一个大问题,尤其是因为这些药物是被年龄相对大的人服用的。医生确确实实要将这些要点告诉患者。若是华法林,漏服一剂可能也不会有太大的影响。
     他补充说,这些药物价格昂贵,新药成本将会加剧栓塞事件风险。他担心有些病人开始可能会说,他们能买得起,然后因为费用决定不再继续服用,但也不告诉医生,这就会大大增加他们的卒中风险。
     Goldstein博士进一步指出,虽然新药的相互作用问题大大少于华法林,但有些药物还是不应同时服用的,包括P糖蛋白(PGP)抑制剂与达比加群、PGP抑制剂和CYP3A4抑制剂与因子Xa抑制剂等。
     Turpie博士和Goldstein博士对新药的出血风险及缺乏解毒药也有不同的看法。Turpie博士表示,他 “不太担心”这些问题。他说,因为监管机构似乎很满意出血资料。众所周知,医生报告新药的副作用更为严格。我们一直看到华法林有出血,但并不经常报告它。
     但Goldstein博士认为,没有解毒药是一个问题。虽然这些药物半衰期短,其效应消失也相对较快,但是,如果病人出血进入大脑,或者出现别的危及生命性出血,这就会成为问题了。在那种情况下,你是不能等它自行停止的。曾经有人建议使用纯化凝血因子和凝血酶原复合体浓缩物,但这些都没有经过适当的临床试验。
到底该选哪一个?
     那根据临床试验资料,所有3种新药似乎都优于华法林。但也都有自身的不同特点。那么,在确定你的病人适合使用其中一种新药时,你会如何抉择呢?
     Goldstein博士强调,尽管所有3种新药的ICH率少于华法林,但达比加群是唯一一种真正显示显著性减少血栓性卒中的药物,阿哌沙班是唯一一种显著降低死亡率和大出血事件的药物。使用达比加群和利伐沙班时胃肠道出血增加,但阿哌沙班就不明显。

表:3期临床试验AF患者服用新抗凝药的主要结果与华法林的比较

药物/试验 功效:卒中/血栓栓塞 出血性卒中 大出血
达比加群/RE-LY试验 减少34% 减少74% 接近
利伐沙班/ROCKET试验 与华法林相比无劣效性 减少40% 接近
阿哌沙班/ARISOTLE试验 减少20% 减少50% 减少30%

Goldstein博士指出,肾功能不全对3种新药来说也是一个问题,如果肌酐清除率低的话,也需要修改治疗方案,而肾衰患者也可使用华法林。

谈到选择哪种药物,Goldstein博士说,由于没有直接的比较研究,我们只有依靠间接的比较,这样做远不够理想。他认为,必须查看试验的所有的细微差别,选择对每个个体病人来说最合适的药物。

要考虑的事件包括,患者会顺从治疗吗?一天一次会不会比一天两次好?他们还在服什么药?他们有出血问题吗?有胃肠道问题吗?能不能买得起药?在确定任何一种药物是否适合及作出选择前,医生必须要就上述所有问题与病人作一长谈了解情况。

Turpie博士认为,3种药物都非常相似,临床试验结果中发现的多数差异都是由于试验设计、数量及纳入患者的不同,而非药物本身。

他指出,因子X抑制剂在非靶标毒性方面具有优势,对肾清除的依赖性小于达比加群,胃肠道副作用似乎也更少。所以,如果病人肾功能不全,或容易出现胃肠道副作用,那么,无论是阿派沙班还是利伐沙班,可能都要比达比加群好。

有人建议,利伐沙班可能不如其他两种药有效,因为试验只表明它与华法林的非劣效性,没有表明优效性(就象其他2种药物所显示的那样),但利伐沙班在治疗分析时确实显示了优效性。

Turpie博士指出,如果你看一看静脉试验,那么,利伐沙班似乎是3种药中最好的。他我认为,2种因子X抑制剂实际上是一样的。不过,很多病人可能会更喜欢利伐沙班每天一次的剂量方案。

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