NCB：科学家鉴别出癌症的细胞起源

来自斯坦福大学医学院的研究人员发现，膀胱粘膜的一种细胞类型导致了大多数的浸润性膀胱癌病例。这项在小鼠中完成的研究首次指出一种正常的细胞类型可以导致浸润性的膀胱癌。它也第一次证实了大多数的膀胱癌及相关癌前病变是由一种细胞所引起，揭示了许多人类膀胱癌在治疗后复发的原因。

研究的资深作者、生物化学和发育生物学教授Philip Beachy博士说：“我们已经知道，在癌症发展的一个中间阶段，一种癌症干细胞和它的后代细胞可以快速并完全取代整个膀胱粘膜。所有这些细胞一路经历数个步骤变成了一种侵袭性肿瘤。因此，当用手术成功切除浸润性癌症时，这一遭到破坏的粘膜仍然存在，并有极高的进展概率。”

尽管这些癌症干细胞以及它们在膀胱粘膜形成的癌前病变普遍表达一种重要的信号蛋白sonic hedgehog，随后形成的浸润性癌症癌细胞却一律不表达sonic hedgehog——这一开关似乎对于侵袭和转移至关重要。这或许可以解释以往人类膀胱癌细胞起源研究某些令人困惑的方面。它也指出了可被治疗靶向的、癌症进化中的一个薄弱环节。

论文的共同作者、泌尿科助理教授Michael Hsieh博士说：“就治疗和诊断方法而言这有可能改变游戏的规则。到现在为止，还不清楚膀胱癌是膀胱粘膜许多细胞癌性突变的结果，或是持续接触尿液中排泄的毒素所致，或是将它转而归因于一个细胞或一种细胞类型的缺陷。如果我们能够更好地了解膀胱癌的发生和发展机制，我们或许能够靶向这种癌症干细胞，或是找到一些分子标记物实现较早期诊断及疾病监测。”

膀胱癌分别是男性和女性的第四位和第九位常见癌症。抽烟是一个重要的风险因子。这一疾病可分为两种主要类型：一种侵入到膀胱周围的肌肉并转移至其他的器官，另一种则局限于膀胱粘膜。不同于更容易治疗的非浸润性癌症，占70%膀胱癌病例的浸润性形式无法治愈。浸润性膀胱癌难于治疗且费用昂贵，高复发可能使得治疗后需接受持续的监测。

2011年，论文的主要作者Kunyoo Shin、Beachy和同事们确定了膀胱中的一种细胞类型能够在器官感染或损伤后完全取代其粘膜。它能够生成多种细胞类型，也能够自我更新表明了其实一种膀胱干细胞。他们发现这一来自膀胱上皮基底层的细胞，利用了一种叫做sonic hedgehog的蛋白来与膀胱中的其他细胞“对话”，刺激了细胞增殖并特化为其他细胞类型。Beachy于1992年在果蝇中鉴别出了第一个hedgehog蛋白；自那时起hedgehog信号通路被证实在胚胎发育和许多癌症类型中起至关重要的作用。

许多的癌症动物模型都是依赖于以往对相关基因或细胞类型的认识或推测。研究人员采用一种遗传方法来改变一种动物，或某一细胞类型诱导已知与肿瘤形成相关的基因过表达，或阻断抑制癌症形成的某个基因表达。

以往的研究工作表明了基底细胞有可能在膀胱癌中起作用，研究人员采用了一种无偏倚的方法开发出他们的小鼠模型更接近地模拟出了人类中发生的事件：他们将一种叫做BBN的化合物放到小鼠饮用水中，在几个月的时间内观察这些动物。

亚硝胺是香烟烟雾中的致癌物；BBN是在膀胱中特异性活化的亚硝胺形式。在4个月后，许多的小鼠形成了癌前病变或膀胱原位癌，与人类患者中所见的非常相似。到6个月时，所有动物均形成了浸润性的膀胱癌。

利用这一模型，研究人员随后开展了两项重要的实验。在第一项实验中，他们观察到当给表达sonic-hedgehog的细胞标记上特征性的荧光颜色时，暴露于BBN的动物体内会发生什么。在第二项实验中，他们利用了一些遗传技术在动物暴露于BBN之前选择性杀死这些相同的细胞。

在第一种情况下，他们看到了一些令人吃惊的结果：在BBN暴露几个月内，几乎整个膀胱粘膜都标记上了绿色荧光标记物，表明这些细胞是由表达sonic-hedgehog的基底干细胞所生成。当移植到其他小鼠体内时，这些标记细胞能够生成膀胱癌，但不表达sonic hedgehog的细胞则没有生成膀胱癌。

在第二种情况下，在选择性杀死干细胞的动物体内没有肿瘤生长。Shin说：“现在我们获得了两项证据表明，膀胱干细胞单独导致了肿瘤发生。当我们标记这些膀胱干细胞时，这些肿瘤也被打上标记。当我们除去这些干细胞时，BBN处理后没有肿瘤形成。”

接下来，研究小组解答了膀胱癌是由一种或多种这样的膀胱干细胞发生遗传改变所导致这一问题。结果表明，是单个细胞接管了整个膀胱粘膜，以一种在其他器官中未见过的方式排挤掉了它的邻居。

进一步的研究表明，尽管是由表达sonic-hedgehog的细胞促成了膀胱癌的早期阶段，BNN处理小鼠的最晚期的浸润性癌症都不表达sonic hedgehog。在这些细胞中sonic hedgehog表达缺失表明hedgehog信号通路以某种方式抑制了组织侵袭或转移所需的一些步骤。

Hsieh 说：“我们知道hedgehog信号通路在整个动物王国中广泛地被应用，密切调控了细胞和组织分化。因此在这一情况下hedgehog缺失是合理的，因为癌症本质上就是丧失了正常的调控。”

Beachy说：“在这项研究中我们得到了一个重要的教训。到你着手处理一个充分生长的肿瘤时，肿瘤中细胞的一些特性与生成这种肿瘤的细胞类型之间有可能发生了显著的改变。这可能使得对于人类肿瘤发生机制的理解变得复杂化，基于细胞的特性来推断癌症的起源有可能是不准确的。”

原始出处

Shin K1, Lim A2, Odegaard JI3, Honeycutt JD4, Kawano S1, Hsieh MH5, Beachy PA6.Cellular origin of bladder neoplasia and tissue dynamics of its progression to invasive carcinoma.Nat Cell Biol. 2014 May;