AJRCCM：m6A在肺动脉高压中的作用

研究背景：

N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA上最普遍的内部修饰参与细胞过程。METTL3是用于m6A合成的编写器复合体的核心子单元，而其他子单元则对其活动和特异性有所贡献。ALKBH5和FTO是脱甲基酶，可消除mRNA的m6A甲基化，因此在动态调节m6A修饰中与甲基转移酶相对应。m6A对mRNA翻译，输出和稳定性的下游影响主要由识别修饰靶标的特定读写区确定。通过对m6A修饰转录本的翻译控制，包括癌细胞的减数分裂，细胞增殖和上皮-间质转化（EMT），已在各种生理和病理学过程中报道了YTHDF1作为m6A修饰的识别者。尽管最近m6A修饰的circRNA与大鼠低氧诱导的PH相关，但m6A修饰的临床意义和分子机制以及YTHDF1在肺动脉高压中的作用尚待研究。

研究目的：m6A修饰和m6A效应在PH发病机制中的作用。

研究方法：

在这项研究中，通过检测PAH患者和实验动物模型标本中m6A修饰YTHDF1的表达情况，将患者和动物模型的肺动脉原代平滑肌细胞进行功能分析等。我们揭示了 m6A 水平的显着增加以及 YTHDF1 蛋白在人肺动脉高压 (PAH) 和实验 PH 模型中的表达增加。 YTHDF1 抑制在体外减弱了缺氧 PASMC 的增殖、迁移和表型转换，并在体内防止 PVR 和改善右心功能。 此外，我们发现 YTHDF1 以 m6A 依赖性方式促进 MAGED1 翻译，并且 MAGED1 的基因消融改善了小鼠的动脉肌肉化、管腔闭塞和心室重构。 本文中的这些数据首次证明了 m6A 修饰的mRNA 在 PH 中的病理作用，并表明靶向 YTHDF1 或 MAGED1 的策略可能是治疗 PH 的有效疗法。

研究结果：

研究首次证明了在肺动脉高压的小鼠和大鼠模型以及IPAH患者中总RNA的m6A水平升高。在HPASMC和新型YTHDF1基因敲除小鼠中通过基因沉默靶向YTHDF1，至少部分地通过降低MAGED1的翻译来减弱肺动脉高压中的细胞增殖和血管重塑。MAGED1被鉴定为m6A调控的基因，MAGED1的基因消融改善了肺动脉高压中的血管重塑和血液动力学。m6A修饰的RNA是肺动脉高压的新型介体，靶向此途径可能是改善肺动脉高压发展的有效治疗方法。

文章出处：

Hu L, Wang J, Huang H, Yu Y, Ding J, Yu Y, Li K, Wei D, Ye Q, Wang F, Shen B, Chen J, Fulton DJR, Chen F. YTHDF1 Regulates Pulmonary Hypertension through Translational Control of MAGED1. Am J Respir Crit Care Med. 2021 May 1;203(9):1158-1172. doi: 10.1164/rccm.202009-3419OC. PMID: 33465322.