Lancet：JCOG 0802研究结论再争议：小肺癌到底应该选择肺叶切除还是肺段切除？

这项研究结果引发业内强烈关注。不少专业人士认为，在真实世界里的临床手术方式的选择，还是要多方面权衡，而非机械化照搬，对于该文的结论，需要谨慎解读。

事实上，1995年，Ginsberg RJ和Rubinstein LV在 Ann Thorac Surg发表了有关T1N0早期非小细胞肺癌行肺叶切除术与有限的肺切除术随机临床研究，研究结果表明：与肺叶切除术相比，有限的肺切除术并不能改善围手术期的发病率、死亡率或术后肺功能。相比于肺叶切除术，有限的肺切除术有着较高的死亡率和局部复发率。因此，肺叶切除术被视为外周T1N0早期非小细胞肺癌患者的首选手术方式。随后，肺叶切除术成为可手术切除的 NSCLC 患者的金标准。Wolf 等的回顾性研究也发现与亚肺叶切除术相比，肺叶切除术与更长的总体生存时间（overall survival，OS）和无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）相关，且 LRR 更低，但远处复发没有差异。

近年来，影像技术的进展大大改善了我们对亚厘米级和部分实性结节的探测能力，并且改善了这部分患者的预后。因此，在第 8 版的肺癌 TNM 分类中，≤1 cm 的肿瘤被归类为新的 T1a 期；GGO 也在 TNM 分期中作为放射学分类标准提示了微浸润性或非浸润性肺癌。

与此同时，亚肺叶切除术已重新成为这种侵袭性较小的 NSCLC 患者的治疗选择，尤其是在 VATS 辅助下的微创肺段切除手术。在日本完成的一项前瞻性队列干预研究对比了胸腔镜下肺楔形切除术、肺段切除术和肺叶切除术随访 5 年生存及复发情况，结果显示 3 组之间的 5 年 OS、RFS及复发情况差异无统计学意义，但是 3 个不同治疗干预组的入组标准不同（以 GGO 直径 1.5 cm，2.0 cm 和 3.0 cm 分别作为分组节点），故患者自身差异可能影响干预手段的长期效果。

NSCLC 的肺段切除术曾被认为会增加术后肺不张和漏气的风险，这是由于肺段切除术需要对肺门和肺段平面进行更广泛、更深的解剖，同时使用吻合器分割段与段间平面会引起相邻肺的压缩，从而导致肺叶的肺不张和肺炎。但是一项多中心回顾性研究显示，经过调整后的肺段和肺叶切除两种手术方式的术后并发症风险相当，同时肺段切除术后住院时间短，引流时间短。

因此，这篇文章发布以后，引发巨大的争议。

文章发布后，复旦大学附属肿瘤医院胸外科陈海泉教授说，业内非常关注这项研究结果。他曾多次邀请该研究的PI日本学者、现任世界国际肺癌研究联盟肺癌分期委员会主任Hisao Asamura（浅村·尚生）教授参与学术会议讲解这项研究成果。在去年11月，Hisao Asamura 教授表示，这个研究结果还不能改变临床实践，对周围小肺癌肺叶切除仍然是标准治疗，但正式发表的文章的结论却是肺段切除应该是标准手术。

为什么出现了自相矛盾的结论? 陈海泉教授特此写了封E-mail向Hisao Asamura 教授请教，Hisao Asamura 教授随后邮件回复了这一疑问。并且，Hisao Asamura 教授在后续的邮件中同意公开他对这项研究的真实看法。仍然认为，JCOG 0802研究的结论应该是将肺叶切除术作为治疗选择，而不是肺段切除术。

Hisao Asamura认为，这篇研究仅是一个科学试验的研究结论而已。JCOG 0802的研究方案规定，在肺段切除术的总生存不劣效于肺叶切除术的情况下，如果肺段切除术后患者的呼吸功能明显优于肺叶切除术，研究结论就应该推荐肺段切除术为标准治疗。这是一个非劣效性的研究场景。然而，JCOG 0802的研究方案同时也规定，如果肺段切除术的总生存显著优于肺叶切除术，那么不管术后患者的呼吸功能如何，研究结论都应该推荐肺段切除术为标准治疗。这是一个优效性的研究场景。最终，展现的是优效性的研究场景，相应的也就描述了一个有问题的研究结论。

Hisao Asamura认为，虽然肺段切除组的5年生存率优于肺叶切除组，但考虑到两组间的肺癌相关死亡率相似，5年总体生存率的差异可能是因为肺叶切除组的非肺癌死亡率高引起。因此这种5年生存率的获益可能是偶然的，并不是真正的肿瘤学的获益。另外，肺段切除组术后的总体复发率及局部复发率原发率远远高于肺叶切除组（12.1% vs 7.9%; 10.5% vs 5.4%）。 

Hisao Asamura一再强调，JCOG临床试验的研究结果清楚地表明，就术后呼吸功能而言，肺段切除术没有展现出功能保留的作用：它的FEV功能回报率只有3%，所需手术时间更长，长于肺叶切除术30分钟，术后局部复发和漏气率更高。此外，深入理解肺段切除术取得更优总生存的原因也很重要，因为在肺叶切除术组有更多的病人死于肺外病变而不是肺。

考虑到这些因素，Hisao Asamura认为不应该得出推荐肺段切除术作为标准治疗的结论。请理解文章中研究结论的得出是以试验方案设计为前提的。但我认为这个前提是错误的，我们应该合理区分研究结论和临床实践。我问你，在知道肺段切除术不具有功能保留作用的情况下，你是否仍然会推荐肺段切除术？

不过，日本山形大学附属医院的Hiroyuki Oizumi（大泉宏幸）教授，作为日本胸外科学界倡导肺段切除术的学者之一，他分析了该研究中一些次要研究结果的可能原因。首先，他不知道肺段切除组中的具体局部复发部位，是肺段切缘？还是段间淋巴结的复发？按照JCOG0802的研究方案，术中均应做段间淋巴结的冰冻病理检查，他认为可能有些研究中心并未作段间淋巴结的术中冰冻病理检查。另外,肺段切除组的肺功能获益不明显的可能原因在于有些外科医生在术中使用外源性防漏气材料以及一些促胸膜粘连的措施引起术后的严重胸膜粘连导致肺功能降低。因此，他认为该研究中的有些研究结果数据并不准确。其次，大泉宏幸教授向大家介绍了日本山形大学胸外科在胸腔镜肺段切除术方面的治疗经验，特别重点介绍了肺段切除术后再次行肺叶切除术的经验以及新型的肺结节精准定位技术Radio Frequency Identifier (RFID)在肺部分切除术中的应用。最后，他总结道：基于JCOG0802的主要研究结果以及他们中心的临床研究经验，肺段切除术应该取代肺叶切除术成为早期肺癌的首选外科治疗方式，但肺段切除术的适应症需要进一步研究。另外，随着肺部结节定位技术的发展，肺部分切除术可能会成为接下来的发展方向。

值得注意的是，在北美进行的CALGB140503研究对包括楔形切除与肺叶切除的亚肺叶切除的预后结果进行比较。显示出相似的结果，亚肺叶切除和肺叶切除的围手术期并发症发生率及死亡率无显著性差异，并非以往认为的亚肺叶切除的并发症发生率及死亡率低于肺叶切除，目前正在等待长期随访结果。另外，日本 JCOG1211 非随机验证性试验主要验证病灶在2厘米以内，肿瘤直径及实性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）介于0.25与0.5之间的以及病灶在2-3厘米之间，CTR在0.5以下，对于生存的影响，患者已于 2015 募集完毕，2021 年将进行随访结果的初步分析。的有JCOG1211的研究在做，前者楔切或肺段，后者肺段切除。但目前仍未有最终结果。

当然，随着影像学技术的进步，以及术中引导技术的出现，如今对于早期肺癌≤2 cm 甚至更小的结节和 GGO 的识别判断，以及目标肺段的精准切除，我们已经能够做到更早识别、更准判断、更精确治疗。因此，肺段切除术越来越显现出在这种疾病治疗中的优越性。尽管 VATS 肺段切除术已逐渐普及，但其在肺癌中的肿瘤学适应证仍是一个争论的焦点，还需要更多高质量研究对长期结果进行验证。另外，由于肺癌发病率的增加以及 GGO 实性成分比率的不同，肺癌患者的个体异质性也在增加，这使得确定 VATS 肺段切除术的适应证也变得更加复杂。

因此，梅斯认为，未来可能需要结合病灶大小，影像学特征，CTR值，以及是否有高危因素，诸多因素给出精准的方案。而且，随着讨论的深入，肺段与肺叶切除的优劣会进一步展现，尤其是肺段切除后，如何减少可能出现的并发症，或对切除手术的进一步改进。那么，肺段切除的优势可能会进一步呈现出来，最终可能会改变指南。

参考文献：

张家豪，张亚杰，李鹤成. 早期肺癌肺段切除：从技术到临床研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(10): 1127-1123. doi: 10.7507/1007-4848.201912016

Saji H, Okada M, Tsuboi M, Nakajima R, Suzuki K, Aokage K, Aoki T, Okami J, Yoshino I, Ito H, Okumura N, Yamaguchi M, Ikeda N, Wakabayashi M, Nakamura K, Fukuda H, Nakamura S, Mitsudomi T, Watanabe SI, Asamura H; West Japan Oncology Group and Japan Clinical Oncology Group. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1607-1617.

理论学习（2022.5.4）：JCOG系列研究给肺癌手术领域带来的变革与仍存的困惑及个人猜想