【1】维生素K拮抗剂可影响骨髓微环境及造血
通过多种移植和体外实验，研究人员发现VKA可改变骨生理参数，降低HSC的功能，多达8倍。巨噬细胞γ羧酸化的骨膜蛋白维生素K依赖性的分泌功能受损，骨髓微环境（BMM）中的间充质干细胞（MSC）和HSC中的整合素β3-AKT信号在部分程度上可导致上述效应，而VKA并HSC无直接毒性作用。服用VKA可轻度降低患者的白细胞计数和单核细胞计数，但仍在正常范围内。VKA可减少免疫抑制小鼠的人HSC移植。此外，研究人员还发现在确诊骨髓增生异常综合征（MDS）的患者中，服用VKA的概率要高于无MDS的患者的，但目前尚未明确服用VKA和罹患MDS是否存在因果关系。
【2】EFL1突变通过影响eIF6释放引发Shwachman-Diamond综合征
Shwachman-Diamond综合征（SDS）是一种隐性疾病，以骨髓衰竭和血液系统恶性肿瘤易感性为特征。SDS的主要是由变构调节因子SBDS缺陷导致的，SBDS与GTPase EFL1协同催化核糖体抗缔合因子eIF6的释放并激活翻译。
近日，研究人员在3位具有SDS临床特征的无关个体的EFL1上发现了双等位基因突变。这些个体的细胞缺陷包括核糖体亚基连接受损和eIF6逐出缺陷导致的整体蛋白翻译减弱。在小鼠中，Efl1缺陷可再现SDS的主要表型。通过在SDS中鉴定出的双等位基因EFL1突变，研究人员将这种白血病易感疾病定义为一种核糖体病，是由基础的、保守的机制破坏所引起的，该机制与大核糖体亚基开始翻译蛋白相关。
【3】肝白血病因子是三突变AML的新型白血病干细胞调控因子
FLT3、DNMT3A和NPM1是急性髓系白血病(AML)在细胞遗传学上最常发生突变的基因，但对于这些突变如何协同作用于共同发生，目前尚不明确。
近期，研究人员发现核型正常的携带三重突变（NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD）的AML具有白血病干细胞（LSC）频率与肝白血病因子（HLF）协同上调的特征；LSC是一种异常的白血病特异性的GPR56highCD34low免疫表型。基于LSC标志物GPR56的细胞分选可将三突变的细胞从DNMT3A/NPM1双突变的亚克隆中分选出来。而且，在DNMT3A R882突变的患者中，HLF转录起始位点的CpG低甲基化与HLF mRNA高表达相关，HLF高表达与存活预后不良相关。通过CRISPR/Cas9敲除HLF3可显著减少原发性人三突变AML细胞的CD34 GPR56 LSC室。HLF敲除细胞比从刚从小鼠中分离出来时更具有循环活性，但再次引入培养时会迅速耗竭。用shRNA介导敲低原发性人三突变AML细胞的HLF后，进行RNA测序（RNA-seq）发现NOTCH靶基因HES1和细胞周期依赖性激酶抑制剂CDKN1C/p57是HLF调控上述效应的新靶点。
【4】NGR-hTNF可提高R-CHOP的血脑屏障的穿透率
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者采用以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗，需要住院治疗和广泛的专业知识来管理相关毒副作用。采用R-CHOP可克服这些困难，但相关药物的血脑屏障（BBB）穿透性较差。肿瘤坏死因子-a与NGR结合 (NGR- hTNF，可诱导内皮细胞通透性，提高抑制剂的肿瘤可及性。
患者接受6个疗程的R-CHOP21治疗，在第1个R-CHOP21疗程前予以NGR-hTNF(0.8 ug/m2)处理。在第一阶段中，如果12个患者有4个或更多的患者获得缓解，所有病例的肿瘤血管上均有CD13表达。NGR-hTNF可选择性增加肿瘤区域和癌周组织的血管通透性，而且不影响药物的血浆/脑脊液浓度。NGR-hTNF/R-CHOP联合方案的耐受性良好：仅有两例SAE，4级副反应几乎全是血液学方面的，均在无需减少或中断治疗的情况下得以解决。NGR-hTNF/R-CHOP疗效显著，9位患者获得缓解（75%），其中8位为完全缓解。
【5】增强子RNA ARIEL激活T-ALL的致癌性转录
致癌性转录因子TAL1调控T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的转录程序。ARID5B是TAL1下游的一个至关重要的靶点，其可进一步激活T-ALL细胞中的致癌调控回路。
研究人员发现了非编码RNA ARID5B诱导增强子相关的长链非编码RNA（ARIEL）在T-ALL病理发生过程中的分子功能。研究人员证明了ARIEL在TAL1阳性T-ALL中特异性激活，其表达水平与ARID5B增强子活性相关。ARIEL招募调节蛋白结合到ARID5B增强子上，促进增强子-启动子相互作用，进而激活ARID5B的表达，从而正性调节TAL1诱导的转录程序和MYC致癌基因。TAL1复合物协同调节ARIEL的表达。敲低ARIEL可抑制细胞生长和体外培养的T-ALL细胞的存活，并阻碍小鼠移植瘤模型的疾病进展。
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
受益匪浅啊
70
学习了
62
好
65