Nature Neuroscience：AD疾病神经元过度激活和睡眠障碍或与MCH功能紊乱相关

阿尔茨海默病（AD)患者前驱期存在睡眠障碍同时伴有突发性的癫痫样放电。在Aβ沉积小鼠模型中，在睡眠和麻醉等低觉醒状态下皮层和海马神经元的过度活跃更为突出。神经稳态可塑性参与调控多种重要的生理过程，神经元的兴奋性处于持续改变状态时主动启动程序化事件，对突触功能进行调节以对抗神经活性的持续性改变，维持正常的神经功能，然而其异常可导致神经网络的兴奋-抑制失衡。

Pmch基因编码黑色素聚集激素（MCH)前体多肽，加工合成MCH，主要表达在外侧下丘脑，在海马几乎无表达。海马注射MCH可促进记忆，示踪实验发现下丘脑MCH阳性神经元投射到海马CA1区，在睡眠期间被激活。

2023年5月15日比利时脑和疾病VIB研究中心Joris de Wit研究团队发现了在AD疾病早期海马MCH表达上调介导异常的突触可塑性，并引起睡眠结构的紊乱。

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AD模型早期存在异常的稳态突触可塑性

研究人员通过电生理实验发现2月龄和3月龄App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区锥体神经元自发性兴奋性突触后电流增加（该时期还未出现Aβ沉积），然而4月龄该品系小鼠自发性兴奋性突触后电流减弱，这种突触可塑性在6月龄增强。免疫荧光实验发现4月龄App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区神经元激活减少，在6月龄增加激活增多。

单细胞测序技术发现3.5月龄App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区中200个差异性表达基因中约三分之一与突触可塑性有关，其中Gria1和Gria2编码AMPA受体(AMPAR)亚基表达降低，表达上调最为显着的是Pmch。这些电生理、分子实验证实App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区锥体神经元在3月到4月龄之间发生稳态的突触可塑性。

图1：App-NL-G-F 小鼠海马突触可塑性存在时间依赖性变化

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海马MCH调控稳态突触可塑性

为进一步证实MCH在海马突触可塑性中的作用，离体细胞实验发现孵育MCH可减弱海马神经元兴奋性突触后电流，GluA1丝氨酸845位点磷酸化水平表达降低，在给与GABAB受体激动剂后可明显阻断MCH诱发的突触强度减弱效应。3月龄App-NL-G-F 小鼠CA1脑区锥体神经元孵育MCH后也可明显减弱微小兴奋性突触后电流。

图2.海马MCH调控稳态突触可塑性

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AD早期海马 MCH 轴突形态出现障碍

在经历睡眠剥夺后出现睡眠反弹过程中，野生型小鼠海马脑区MCH阳性神经元激活增多，但在App-NL-G-F 小鼠并没有出现这种增强。进一步记录不同睡眠时期时长，结果发现App-NL-G-F 小鼠快速眼动睡眠时间减少，但非快速眼动睡眠和觉醒时期两个阶段维持时间未发生变化。

免疫荧光实验发现6月龄App-NL-G-F 小鼠海马脑区MCH阳性信号面积增多，在AD患者中也能观察到类似变化。在睡眠剥夺和睡眠反弹期野生型小鼠海马脑区MCH阳性信号个数增多，然而App-NL-G-F 小鼠并不存在这种变化，这些结果表明App-NL-G-F 小鼠MCH阳性轴突形态出现障碍。

图3：AD早期海马 MCH 轴突形态出现紊乱

总结

本文揭示了AD疾病早期海马MCH功能紊乱后引起异常的兴奋性神经元驱动作用，诱发稳态突触可塑性障碍，并破坏睡眠结构。

原始出处：

Calafate， S.， ？zturan， G.， Thrupp， N. et al. Early alterations in the MCH system link aberrant neuronal activity and sleep disturbances in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2023). https：//doi.org/10.1038/s41593-023-01325-4.