食管癌丨精准医疗,新辅助放疗篇

2023-03-14 e药安全 网络 发表于上海

新辅助放化疗可减少术中肿瘤播散,降期提高R0切除率

局部晚期可切除(或潜在可切除)食管癌单纯手术治疗5年生产率仅20-40%,术后大部分患者局部区域复发或远处转移。尤其食管鳞癌,术后辅助放化疗的价值至今仍不肯定。新辅助放化疗可减少术中肿瘤播散,降期提高R0切除率,从上个世纪九十年代至今一直有学者致力于新辅助治疗的研究。直到2012年CROSS研究结果公布,新辅助放化疗的价值才逐步得到认可,但真实世界因考虑到放疗可能增加手术难度等因素,临床应用并不广泛。随着免疫时代的到来,新辅助治疗的研究更是百花齐放,本文将新辅助放疗联合化疗、免疫等不同治疗模式在局部晚期食管癌中的主要研究进行梳理

 

新辅助放疗系列研究
1. CALGB 9781研究[1]2008年一项前瞻性随机对照研究,自1997-2000年共入组56例胸部食管或胃食管交界处癌的患者,其中单纯手术组26例,新辅助放化疗组(FP方案+50.4Gy/28fx)30例,结果显示在手术前增加化疗和放疗将中位生存期从 1.79 年提高到 4.48 年,总的5年生存率从16%提高到39%。该研究由于入组困难而提前关闭,但结果显示局部晚期食管癌新辅助化疗后手术较单纯手术有生存优势。在该研究报道之前多数研究中新辅助放化疗为改善OS,且缺乏RCT的研究,GALGB研究未能使新辅助放化疗成为术前标准治疗,但却带来了希望。
2. CROSS研究[2,3]2012荷兰的 CROSS研究为新辅助放化疗在可手术的食管鳞癌和食管胃交界部腺癌(AEG)中的应用提供了重要的证据,该研究自2004年3月至2008年12月纳入 366 例食管癌或 AEG 患者,其中275人(75%)患有腺癌,84人(23%)患有鳞状细胞癌。178 例被随机分到术前周方案卡铂加紫杉醇化疗联合 41.4 Gy/23fx放疗组,188 例患者被随机分到单纯手术组,术前新辅助放化疗使 R0 切除率从69%提高到92%(p<0.001),病理完全缓解率达到 29%(47/191),其中鳞癌PCR达到49%,总生存率显著提高(HR 0.657,95%CI 0.495-0.871,P=0.003)。2021年发表其10年随访数据,放化疗组患者的总体生存率优于手术组患者,10年总生存率为46% vs.23%(HR 0.70;95%CI 0.55-0.89;P= 0.004,图1A),亚组分析鳞癌患者新辅助放化疗组和手术组的10年总生存率分别为46%和23%(p=0.007,图1B)。CROSS研究表明,相比于单纯手术,新辅助放化疗在长期生存上存在优势,而且在食管鳞癌亚组中这一优势更为明显。基于该研究新辅助放化疗也逐步成为局部晚期食管癌的标准治疗方案。

图1 CROSS研究新辅助放化疗组与单纯手术组生存曲线图

3. NEOCRTEC5010研究[4,5] 2018年来自中国中山大学傅剑华教授团队的一项前瞻性随机对照研究,入组从2007年到2014年,国内8家中心的451例局部晚期(cT4N0/cN1)食管鳞癌患者,随机分组224例术前放化疗组(长春瑞滨+顺铂+40Gy/20fx),单纯手术组227例。研究结果显示,与单纯手术相比,术前放化疗并手术的综合治疗模式可以有效改善患者的生存状况,显著改善中位生存时间(100.1月vs.66.5月, p=0.025)。同时,术前放化疗组的5年生存率(59.9% vs 49.1%,P=0.03)、无瘤生存(中位无瘤生存时间: 100.1月vs 41.7月,P<0.001)亦得到了明显提高(图2),而两组围治疗期死亡率则无明显差异(2,2% vs 0.4%, p=0.212)。术前放化疗组的PCR为43.2% ,R0切除率从91.2%提高到98.4%(p=0.002)。2021年长期随访结果同样显示(中位随访时间延长至53.5个月),与单纯手术组相比,nCRT组患者取得更好的OS(HR=0.74;95%CI:0.57~0.97;P=0.03)和无病生存(disease-free survival,DFS,HR=0.60;95%CI:0.45~0.80;P<0.001),两组患者5年生存率分别为59.9%(95%CI:52.9%~66.1%)和49.1%(95%CI:42.3%~55.6%)。因此,我国局部晚期可手术或潜在可手术食管癌新辅助同步化放疗成为标准治疗。

图2 中山大学5010研究新辅助放化疗组 vs 单纯手术组生存曲线图

4. JCOG1109 NExT研究[6]这是一项在日本开展的随机、对照、III期临床研究,旨在探索局部晚期食管鳞癌两药化疗(CF方案)、三药化疗(DCF方案)和两药化疗+放疗(CF+RT方案)作为新辅助治疗手段的疗效(表1)。
表1 JCOG1109 NExT研究具体方案

该研究的主要研究终点为OS,次要研究终点为无进展生存(PFS)。中位随访4.2年,CF、DCF和CF-RT组的中位PFS分别为2.7年、NR和5.3年,3年PFS率分别为47.7%、61.8%和58.5%。中位OS分别为4.6年、未达到(NR)和6.0年,3年OS率分别为62.6%、72.1%和68.3%(分层时序检验:CF与DCF的p=0.006,CF与CF-RT的p=0.12)(见图3)。三组的pCR分别为4(2.1%)、40(19.8%)和77(38.5%)。但是DCF组在毒副作用方面比同步放化疗要高,尤其是≥3级的血液毒性高达60%。在肿瘤局部区域控制方面,DCF方案也逊色于同步放化疗,尤其是T3和上段食管癌。JCOG1109研究表明作为局部晚期食管鳞癌的新辅助治疗方案,新辅助DCF化疗组不论在OS还是PFS方面都优于CF两药组。对比新辅助CF化疗组和新辅助CF+RT组,两组的OS和PFS均无明显差异。DCF三药化疗方案可作为一种新的食管鳞癌标准新辅助治疗方法。在2022版CSCO食管癌诊疗指南中“可切除食管癌的治疗"中“cT1b-cT2N+ or cT3-cT4a anyN(胸段食管癌)”的I级推荐增加新辅助化疗(IA类)。但是目前来看DCF新辅助化疗在中国是否能够替代同步放化疗的治疗模式仍不确定。原因一是两者之间在生存上是否有区别,尚无定论;二是DCF方案毒副作用更大,真实世界中,食管癌患者往往为高龄,患者自身进食状态、生理状态等较差,因此实际能够应用足剂量三药化疗的患者非常少,这将限制DCF方案在临床中的应用;三是从肿瘤的局部控制方面DCF方案和同步放化疗相比也更差一些。

图3 JCOG1109生存曲线

基于以上研究,局部晚期可手术或潜在可手术食管癌新辅助同步化放疗或新辅助化疗均为一线推荐,但何为最佳方式,目前尚存在争议。除此之外,新辅助化疗或放化疗联合免疫也带来新的希望。
5. 荟萃分析[7]2022年发表的一项荟萃分析,共纳入27项临床试验的815名患者,评价新辅助化疗联合免疫治疗局部晚期食管癌患者的病理完全反应(PCR)率和主要病理反应(MPR)率。结果表明,PCR的合并率为31.4%(95%CI,27.6%-35.3%)(图4),MPR为48.9%(95%CI,42.0-55.9%)(图5)。其中食管鳞状细胞癌的总PCR率为32.4%(95%CI:28.2%-36.8%),总MPR率为49.4%(95%CI,42.1%-56.7%)。治疗相关严重不良事件的总发生率为26.9%(95%CI,16.7%-38.3%)。从荟萃分析结果看,新辅助化疗联合免疫的PCR率未达到新辅助放化疗(CROSS研究中鳞癌PCR率为49%、NEOCRTEC5010研究中PCR率为43%)。

图4 新辅助化疗联合免疫PCR

图5 新辅助化疗联合免疫MPR

6. Lee等研究[8]2019年来自韩国的一项单臂单中心的II期临床研究,入组食管鳞癌,接受新辅助放化疗(44.1Gy/21fx,紫杉醇 45mg/m2 qw+卡铂 AUC 2 qw)联合帕博利珠单抗(2mg/kg q3w),新辅助治疗后6-8周手术,术后帕博利珠单抗维持2年或疾病进展。结果显示PCR为46.1%(95%CI 28.8%-64.6%),术后病死率为7.7%(2/26),均为急性肺损伤。6月,12月,18月OS分别为89.3%、80.8%和73.1%。
7. PALACE-1研究[9]2020年来自中国的一项单臂单中心I期临床研究,评估新辅助放化疗联合免疫治疗可切除食管癌的疗效。在20例接受新辅助放化疗(CROSS方案)联合帕博利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中,除去1例治疗过程中进展和1例因食管大出血死亡的患者,共18例患者在4~6周后接受了手术,PCR率高达56%(10/18),原发灶MPR率为89%。但是PALACE-1研究的样本量较小,仍需扩大样本量来进一步证实新辅助同步放化疗联合免疫的疗效和安全性。
8. SCALE-1研究[10]2022年ASCO公布了一项前瞻性单中心单臂Ib期临床研究,探究局部晚期可切除ESCC患者接受短程新辅助放化疗(放疗总剂量为30Gy/12fx)联合特瑞普利单抗的安全性和有效性,共纳入23例食管鳞癌、临床分期cT3-4a N0/cT1-4aN+M0的患者,结果显示安全性良好,20例患者接受手术,达到PCR患者11例(55%),达到MPR患者16例(80%),该研究表明,局部晚期ESCC患者中,短程nCRT联合特瑞普利单抗具有较好的应用前景,值得进一步探索。
目前结果显示,新辅助放化疗联合免疫治疗具有更高的PCR率,但这些研究多数为I-II期临床研究且样本量较少,未来需要大规模III期临床研究进一步验证。除此之外,JCOG1109 NExT研究结果显示nCRT虽然能够提高pCR率,但是并未延长生存时间,因此,新辅助免疫联合放化疗所带来的高pCR率能否转化为生存获益仍有待进一步研究
新辅助治疗百花齐放,已成为食管癌研究最活跃的领域,然而,新辅助治疗后仍有30-40%患者出现术后复发,尤其是病理未达到PCR患者复发率高达48%[11],其长期生存也明显低于PCR患者。因此,如何降低术后远处转移的发生从而进一步改善生存成为新辅助化放疗后未达到PCR患者研究的重点。免疫前时代,食管鳞癌术后辅助治疗对远期生存的价值至今还未得到证实,新辅助治疗后辅助化疗作用更加不肯定。免疫时代的到来,KN-590研究及ESCORT-1st研究结果显示晚期食管癌一线免疫联合化疗疗效均优于传统的化疗。因此对于新辅助放化疗未到达PCR的患者,免疫巩固治疗是否带来生存获益? CheckMate577就是在这样的背景下设计的一项前瞻性随机对照研究
9. CheckMate577研究[12]一项前瞻性随机对照III期临床研究,入组新辅助治疗后具有高转移复发风险患者(II/III期食管鳞癌或腺癌,接受过新辅助化放疗,R0切除,术后病理未达到pCR的患者,2:1随机分为术后辅助Nivolumab治疗1年(n=532)和观察组(n=262),主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS。结果显示中位随访24.4月,两组中位DFS分别为10.4月和22.4月【HR 0.67(0.55-0.81)】,1年DFS从45%提高到62%(图6A),亚组分析显示,这种获益与PD-L表达无关,相比于腺癌,食管鳞癌更能从中获益(图6B)。研究表明,可切除局部晚期食管癌新辅助放化疗后手术切除未达pCR的食管癌患者接受纳武利尤单抗的术后辅助治疗方案可显著延长无病生存期

图6  CheckMate577研究无病生存曲线及亚组分析
综上,新辅助免疫治疗带来新的希望,但仍有许多问题亟待探索,如联合方案的选择、时机、疗程等等。新辅助免疫为主的联合治疗否能取代新辅助放化疗、新辅助化疗成为最优方案仍需要III期RCT研究进一步证实。目前正在进行的多项临床研究,如KEYSTONE-002研究(NCT04807673)——新辅助帕博利珠单抗联合化疗对比联合同步放化疗治疗局部进展期食管鳞癌的Ⅲ期临床试验,将进一步回答新辅助免疫最优联合策略问题。

参考文献

1. Tepper J, Krasna MJ, Niedzwiecki D,et al. Phase Ⅲ trial of trimodality therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(7): 1086-1092.

2. Hagen PV, Hulshof MC, Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(22): 2074-2084.

3. Ben M Eyck,J Jan B van Lanschot,Maarten C C M Hulshof,et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial[J]. J Clin Oncol . 2021,20;39(18):1995-2004.

4. Yang H, Liu H, Chen YP, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial[J]. J Clin Oncol,2018;36(27):2796-2803.  

5. Wang H, Tang H, Fang Y, et al. Morbidity and Mortality of Patients Who Underwent Minimally Invasive Esophagectomy After Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Surg,2021;156(5):444-451. 

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10. Jiang N, Jiang M, Zhu X, et al. SCALE-1: Safety and efficacy of short course neoadjuvant chemo-radiotherapy plus toripalimab for locally advanced resectable squamous cell carcinoma of esophagus[J]. 2022 ASCO Abs#4063.

11. Liu S, Wen J, Yang H, et al. Recurrence patterns after neoadjuvant chemoradiotherapy compared with surgery alone in oesophageal squamous cell carcinoma: results from the multicenter phase III trial NEOCRTEC5010[J]. Eur J Cancer. 2020;138:113-121.

12. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J,et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer[J]. N Engl J Med 2021 ;384:1191-1203.

 

 

 
 
 

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