Br J Haematol：我如何用CD19 CAR T治疗R/R DLBCL

CD19 CAR T治疗转化型滤泡性淋巴瘤后B细胞抗原广泛缺失

患者为69岁男性，既往有滤泡性淋巴瘤，IVA期伴骨髓 (BM) 受累，2020年因腹部大肿块就诊，穿刺活检证实转化为 DLBCL。患者接受2个周期的R-DHAOX（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂）加持续性腹部淋巴结放疗 (RT)（总剂量41 Gy，分23次），获得部分缓解 (PR)。随后接受auto-HSCT，达到BM CR，但腹部疾病进展，为此接受 CAR T 细胞治疗。氟达拉滨/环磷酰胺清淋后输注180 × 10⁶ CAR T细胞（tisagenlecleucel）。受试者出现2级细胞因子释放综合征 (CRS)，仅需接受一次托珠单抗 (8 mg/kg) 给药。输注后1个月，PET/CT示腹部肿块缩小>90%，但3个月后记录到新的腹膜后肿块。穿刺活检诊断为DLBCL伴CD19和其他 B 细胞抗原缺失，但免疫组化（图1A-D）和 RNA 测序（图1E）的CD79b为阳性。因此给予超说明书维泊妥珠单抗-利妥昔单抗治疗并达到极小缓解。该患者接受了单倍体相合HSCT（haplo-HSCT），但在第+5天死于脓毒性休克。

点评

该病例提出的问题：CAR T 细胞治疗后广泛 B 细胞抗原丢失（包括CD19）的生物学意义和治疗启示。

CD19缺失是 CD19 CAR T 细胞免疫压力下的已知肿瘤逃逸机制，相关研究主要集中在 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)，约30%的病例发生 CD19 缺失。B-ALL 中 CD19 逃逸的最重要的机制如图2所示。但由于难以分析小针（small needle）活检，在 DLBCL 中对 CD19 缺失机制的研究较少。在 ZUMA-1和 JULIET研究以及另一报告中，11例活检可评估的疾病进展患者中分别有3例、1例和2例显示 CD19 抗原丢失。近期更大样本的分析中， 28%的 DLBCL 发生 CD19 CAR T 细胞治疗后 CD19 低或阴性复发，并且更常与治疗前低肿瘤负荷、高 CAR T 细胞扩增 (50%vs. 21%) 和最长的中位至复发时间（9 vs. 3个月）相关。DLBCL 中 CD19 阴性复发的最常见机制似乎是在肿瘤细胞群中存在一小部分 CD19 阴性淋巴瘤细胞，在 CAR T 细胞治疗的免疫压力下，这些细胞被选择作为主要肿瘤细胞群。与 CD19 相似，在抗 CD22 CAR T 细胞治疗后的 DLBCL 中也有报告 CD22 靶抗原丢失。

CD19 抗原逃逸可能是由于 CAR FMC63 单链片段可变区 (scFv) 识别表位的选择性丢失或肿瘤细胞表面完整 CD19 分子丢失。使用适当的抗 CD19 单克隆抗体 (mAb) 可以区分这两种可能性，并且具有临床相关性，因为在 FMC63-scFv 表位丢失的情况下，肿瘤细胞仍然可以用 CAR T 细胞或针对不同 CD19 表位的免疫偶联物进行潜在药物处理。相反，如果完整的 CD19 分子丢失，应靶向不同的 B 细胞分子。有趣的是，靶向CD19-CD20–CD22抗原的三特异性 CAR T 细胞在临床前模型中发现可以消除抗原异质性 B 细胞肿瘤，代表着一种有希望的策略来防止 B 细胞淋巴瘤患者中抗原丢失或下调介导的复发。

正如本病例所示，有时情况可能更加复杂，因为除 CD19 外，CAR T治疗后复发时还可能丢失其他 B 细胞抗原（图1）。本患者中观察到的 B 细胞抗原的广泛缺失以前罕见报道，而CD79b 和paired box 5 (PAX5) 分子的表达没有研究过。识别该事件很重要，因为患者无法从抗 CD19 免疫偶联物或 CD3/CD20 双特异性抗体的挽救治疗中获益。由于 CD79b 是本患者中唯一保留的 b 细胞抗原，故而使用了维泊妥珠单抗-利妥昔单抗，但仅获得有限的应答。

一例CD19 CAR T治疗后早期复发的年轻患者接受HAPLO-HSCT

患者为34岁女性，2019年诊断为 IIIsB 期DLBCL，非生发中心（non-GC）细胞起源，无BCL2、BCL6和 c-MYC 原癌基因重排。6个 R-CHOP14 周期后达到CR，但5个月后PET/CT示复发。BM 活检无淋巴瘤受累。患者接受2个R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）周期治疗但无反应。因此适合 CD19 CAR T 细胞治疗，并采集了自体淋巴细胞。给予颈部、纵隔和小腿后淋巴结 RT （26 Gy，分13次）作为CAR T的桥接。PET/CT 示胸部淋巴结消失，但髂内、髂外和腹股沟淋巴结复发，分10次接受25 Gy。清淋预处理输注240 × 10⁶ CAR T细胞 (tisagenlecleucel)。患者出现2级CRS，仅需要托珠单抗 (8 mg/kg) 给药一次。CAR T 细胞输注后1个月进行的 PET/CT 示CR，但输注后3个月左腋窝淋巴结局部复发，活检确诊为DLBCL。考虑到疾病的放射敏感性，给予RT（左腋窝37.5 Gy，分15次）作为haplo-HSCT的桥接，供者为患者姐妹。异基因移植前的 PET/CT 示CR。预处理方案包括全骨髓和淋巴照射（TMI-TLI分9次：TMI 13.5 Gy，TLI 11.5 Gy，脾脏9 Gy）加氟达拉滨和环磷酰胺。给予他克莫司、麦考酚酯和环磷酰胺 (50 mg/kg) 预防移植物抗宿主病 (GVHD)。患者在异基因移植后1.5年仍CR。

点评

该病例提出了两个重要问题：(i) 化疗难治性患者中 CAR T的最佳桥接治疗；(ii) CD19 CAR T 治疗后早期复发的 R/R DLBCL 年轻患者的最佳治疗选择。

桥接治疗是指在单采和清淋化疗之间给予的治疗，目的是在 CAR T 细胞生产过程中预防疾病进展。治疗 R/R DLBCL 的 JULIET （tisagenlecleucel）和 TRANSCEND （lisocabtagene）研究中均使用了桥接治疗，而axicabtagene ciloleucel 的 ZUMA-1 研究不允许使用桥接治疗。应根据患者的体能状态、既往治疗线数及其不良事件、肿瘤负荷、疾病进展速度以及从单采至 CAR T 细胞输注的预期时间，个体化的选择桥接治疗。

不同研究的桥接治疗也不同，包括类固醇、化疗、免疫治疗、来那度胺、伊布替尼、RT、auto-HSCT或联合治疗。化疗是 R/R DLBCL 中最广泛使用的 CAR T桥接治疗，可短暂控制疾病，但对化疗难治的患者无效。此外与化疗相关的血细胞减少和/或感染可能会阻止或延迟清淋方案给药或 CAR T 细胞输注。免疫治疗药物也是 CAR T桥接的有价值选择，单克隆抗 CD20 抗体是 DLBCL 中桥接 CAR T 细胞治疗的最常用药物之一。但有一个重要的问题，那就是作为桥接治疗给予的抗 CD19 免疫偶联物是否可能引起 CD19 逃逸，这也妨碍了其在抗 CD19 CAR T 细胞之前的使用。而值得注意的是，抗 CD19 免疫偶联物 loncastuximab 既往治疗既未导致 CD19 抗原丢失，也未阻止 CAR T 细胞应答，约50%的患者出现客观缓解。同样，在体外和体内预先暴露于抗CD19 抗体 tafasitamab 不影响抗CD19 CAR T 细胞的活性。靶向 CD19 以外抗原的抗体数据有限，例如用作 CAR T桥接治疗的抗 CD20/CD3 双特异性抗体 glofitamab 和mosunetuzumab。抗 CD79b 免疫毒素维泊妥珠单抗单药或联合化疗作为 CAR T 的桥接治疗也非常有效。

由于本患者对化疗难治且无免疫治疗选择，决定使用 RT 作为 CAR T 的桥接。由于相关研究的回顾性性质、样本量较小、RT剂量/分割的异质性以及对 RT 射野大小缺乏共识，尚难以评估 RT 作为 CAR T桥接的价值。但RT桥接似乎特别适用于控制疾病和维持体能状态，直至生产 CAR T 细胞，并带来了极佳的总缓解率 (ORR) 和持久的总PFS，且很少与≥3级 CRS 相关。例如RT 在 PFS 方面优于化学免疫治疗，并允许所有患者接受 CAR T 细胞 (axicabtagene)，而其他形式的桥接治疗仅有74%和67%。最佳 RT 剂量和分割计划仍不确定，30 Gy（3 Gy次）或20 Gy（4 Gy次）通常可实现约80%的患者局部控制。在改善 R/R DLBCL 患者的 CAR T 细胞治疗结局方面，与低剂量桥接 RT 相比，消融桥接照射（ablative bridging irradiation）似乎是一种更有前景的策略，尤其适用于局部大肿块患者，这些患者有局部复发的风险，可以接受消融放疗剂量治疗。局部 RT 与放射野外全身免疫介导的抗肿瘤反应相关（远位效应）。对于肿瘤负荷较高（包括大量 BM 受累和白血病）的患者，次全淋巴/TMI （Subtotal lymphoid/TMI）后回输CD34+ 自体造血干细胞可能是 CAR T 的桥接治疗选择。

该病例提出的第二个问题是抗 CD19 CAR T 细胞治疗失败后早期复发的 R/R DLBCL 年轻患者的最佳治疗选择。早期复发的中位OS 一般<6个月。某研究中第0-30天与>30天失败患者的中位 OS 分别为1.7个月和3.0个月；在多变量分析中，OS的预测因素为输注时高乳酸脱氢酶 (LDH)、至 CAR T 细胞衰竭的时间<30天和输注时高 C 反应蛋白。其他研究中报告的其他不良预后因素包括 CAR T 细胞治疗前需要桥接治疗、重度 CRS 或 CAR T 细胞输注后1个月内疾病进展。CAR T 细胞治疗失败后应进行活检，确认淋巴瘤复发，评估 DLBCL 的起源细胞，以及评估 CD19 和其他 B 细胞抗原的表达，以帮助选择最佳治疗方案。例如，non-GC可能支持使用BTK抑制剂和/或来那度胺为基础的治疗方案，而 CD20 缺失需排除抗 CD20/CD3 双特异性抗体。此外，应仔细评估患者的 allo-HSCT 合格标准。

目前尚无关于 CAR T 治疗无效或治疗后复发的 DLBCL 患者的标准治疗。在美国淋巴瘤 CAR T 联盟中，CAR T治疗失败患者大多接受免疫检查点抑制剂、来那度胺、化疗和 RT 治疗，ORR分别约为40%、19%、18%和30%。在axicabtagene cilolecuel 或 Tisagenleucel 治疗550例多重 R/R DLBCL患者的DESCAR-T研究中，154例 (64%) 在 CAR T 细胞治疗失败（通常发生在6个月内）后接受了挽救治疗，包括来那度胺 (38.3%)、双特异性抗体 (7.1%)、靶向治疗（21.4%；主要为伊布替尼和免疫检查点抑制剂）、RT (11%) 和各种方案的化学免疫治疗 (20%)。仅14%的病例 (7% CR) 对CAR T后的治疗应答，PFS和 OS 分别为3个月和5个月。在多变量分析中，较差的 PFS 与高水平的 LDH 和铁蛋白相关，而不良 OS 与 CAR T 细胞输注后30天内进展、LDH和 C 反应蛋白升高相关。多变量分析中，无特定治疗与 PFS 改善相关，唯一的例外是来那度胺可改善 OS。化疗-免疫治疗的 ORR 最低，考虑到这是多线化疗预治疗人群（通常超过3线），结果并不奇怪。患者也更容易出现化疗的骨髓毒性作用，因此应考虑免疫治疗和靶向治疗。来那度胺可能导致免疫激活，包括可能刺激持续存在的 CAR T 细胞，可能会减弱进展速度，从而使患者寿命延长。伊布替尼可能对ABC样细胞来源的 R/R DLBCL 病例有用，尤其是携带 CD79B 和 MYD88 先天性免疫信号转导接头 (MYD88) 基因突变的患者。

关于CAR T后免疫治疗药物疗效的数据仍然有限（表1）。抗体-药物偶联物是对 R/R DLBCL 高度有效的治疗，也可在 CAR T 细胞治疗后进展的患者中诱导缓解。Loncastuximab tesirine (Lonca)治疗 CD19 CAR T 治疗失败的13例患者的 ORR 为46.2%。CAR T 细胞治疗失败后维泊妥珠单抗 (polatuzumab vedotin)比化疗更有效。双特异性 CD3/CD20 抗体在 R/R DLBCL 中非常有效，但抗CD19 CAR T 细胞治疗失败后的经验仍仅限于少数病例（表1）。双特异性抗体的一个主要局限性是它们仅在临床试验中可用。

初始扩增后的耗竭是 CAR T 细胞输注后复发的主要原因，至少部分归咎于肿瘤微环境中细胞死亡蛋白 1(PD-1)-程序性死亡配体 1(PD-L1) 轴的过度表达。因此免疫检查点抑制剂可能是一种有吸引力的策略，以重新振兴耗竭的 CAR T 细胞。在 CAR T 细胞治疗后复发的 DLBCL 患者中给予 PD-1 抑制剂可导致 CAR T 细胞再扩增/再达峰和临床缓解。但在最近的一项研究中，CAR T细胞失败后 PD-1 抑制剂的疗效令人失望，尽管原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（以 PD-L1 和 PD-L2 扩增为特征）可能对帕博利珠单抗的反应更好。

CAR T 治疗失败后，抗 CD19 药物偶联物和双特异性抗体的缓解持久性仍有待确定，因此应考虑合格患者进行allo-HSCT。R/R DLBCL患者 allo-HSCT 后3年 PFS 为36%-38%，allo-HSCT是 CAR T 治疗后复发的 R/R DLBCL 的潜在挽救治疗。尽管如此，CAR T治疗后 allo-HSCT 的安全性、疗效和结局数据仍有限。在最近的一项多中心回顾性研究中，88例 R/R DLBCL 患者（中位年龄54岁）在抗CD19 CAR T 治疗失败后接受了allo-HSCT；CAR T 细胞治疗与 allo-HSCT 之间的中位时间为255 天，CAR T 细胞输注和 allo-HSCT 之间的中位治疗线数为1，其中最常用的是维泊妥珠单抗和化疗为基础的治疗方案。allo-HSCT 时的疾病状态为CR (51%，n=45)、PR (25%，n=22) 和疾病稳定/进展 (24%，n=21)。77% (n=68) 使用减低强度预处理。allo-HSCT 后中性粒细胞恢复的中位时间为16天，血小板恢复的时间为18天。存活者的中位随访时间为15个月，1年OS、PFS和无 GVHD 复发生存率分别为59%、45%和39%，1年非复发死亡率和进展/复发率分别为22%和33%。在多变量分析中，allo-HSCT时的 CR 和 CAR T 细胞与 allo-HSCT 之间少于两线的干预治疗与更好的结局相关。总体而言，CAR T细胞治疗后的 allo-HSCT 在1年时达到的缓解、100天时的急性 GVHD 发生率和1年时的慢性 GVHD 发生率与 R/R DLBCL 中 allo-HCT 的历史对照相当。

由于本患者局部复发且其他淋巴瘤部位以前对 RT（作为 CAR T 细胞治疗的桥接）反应良好，再次给予 RT 作为haplo-HSCT 的桥接。TMI/TLI作为haplo-HSCT 的预处理方案，其基本原理是 TMI/TLI 可调整淋巴结、脾脏和骨骼的 RT 剂量，同时不损伤其他内脏器官。

总之，目前CAR T治疗失败后选择最佳治疗应考虑许多因素，包括组织学特征、疾病的分子亚型、既往治疗类型、BM储备和合并症。

CAR T细胞治疗后持续PET/CT阳性

67岁男性患者，2002年诊断为 DLBCL IVA 期，接受12个周期的VACOP-B（依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素）联合预防中枢神经系统受累（因 BM 浸润）治疗并达到CR。2020年因里急后重（tenesmus）和便血进行的结肠镜检查示粘膜溃疡，组织学/免疫组织学检查诊断为DLBCL。PET/CT 示直肠侧壁水平和多个肺门旁肺淋巴结呈弥漫性¹⁸F-FDG亲和。患者接受3个周期的挽救性R-DHAOX（利妥昔单抗、奥沙利铂、阿糖胞苷、地塞米松）方案，后直肠肿块消退，而肺门旁肺淋巴结持续存在显著的 FDG 亲和。因此适合抗CD19 CAR T 细胞治疗。患者接受利妥昔单抗、吉西他滨和依托泊苷作为桥接治疗但无缓解。清淋后输注290 × 10⁶ CAR T细胞 (tisagenlecleucel)，未出现 CRS 或神经毒性。CAR T 细胞输注后1、3和6个月后进行的 PET/CT 示肺门旁肺淋巴结的¹⁸F -FDG 亲和持续存在。后进行纵隔镜检查。

点评

该病例提出一个有意义的问题：CAR T 细胞治疗后肺门旁肺淋巴结持续摄取¹⁸F-FDG。这些部位常被淋巴瘤和其他恶性肿瘤累及，但包括结核病、结节病、反应性淋巴结病和炭疽病在内的几种良性病理状态在这些部位的¹⁸F-FDG 亲合方面也可酷似恶性肿瘤。PET显示的恶性肿瘤风险似乎随淋巴结大小 (>2cm)、轮廓不规则和密度不均匀、¹⁸F-FDG单侧蓄积和高标准化摄取值 (SUV) 而增加；确定恶性肿瘤风险的确切 SUV 临界值范围为4.5-6.48。有争议的病例建议进行组织活检以确定明确诊断。

该患者组织学和免疫组织学结果提示炭疽病（图3）。炭疽病可引起肺实质、肺门和纵隔淋巴结的病理改变且 ¹⁸F-FDG亲和力明显酷似恶性肿瘤。该诊断与该患者（吸烟者和砖瓦工）的专业风险一致。在 CAR T 细胞治疗后1.5年的 PET/CT 示淋巴结肿大稳定。

CD19 CAR T治疗后长期血细胞减少

54岁女性，于2012年诊断为 IV 期DLBCL，non-GC 细胞来源，无BCL2、BCL6和 c-MYC 重排。患者接受6个周期 R-CHOP 治疗后达到CR，但3年后复发，接受4个疗程ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷和顺铂）治疗，随后接受 auto-HSCT。2018年由于复发伴肺部受累接受4个 DHAP 周期的治疗并达到了第3次CR，后接受了 HLA 匹配同胞的减低强度预处理allo-HSCT，但3个月后再次复发并累及颈部和纵隔淋巴结、肺、C4、C7和D6，颈部淋巴结活检示 GCB 型DLBCL。接受两个 ICE 疗程（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）达到PR。2018年12月作为Ib/II期临床试验的一部分，患者清淋后输注1×10⁶/kg床旁CD19 CAR T细胞。患者出现1级 CRS 和3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，对地塞米松有反应。然后发生艰难梭菌毒素引起的腹泻，对甲硝唑治疗有反应。CAR T 细胞输注后第29天出现3级血小板减少和中性粒细胞减少伴发热（图4），给予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF；5 μg/kg/d)。CAR T 细胞输注后第35天的 PET/CT 示完全代谢缓解。后患者再次出现全血细胞减少伴发热、皮疹和肺炎（图4）。由于鉴别诊断包括 GVHD 和感染性肺炎，因此开始类固醇联合抗菌和抗真菌治疗，临床改善，遂逐渐减少类固醇剂量，但在 CAR T 细胞治疗后第46天患者出现神经系统症状伴行走障碍、言语困难、多发性神经病和脑病。并再次发生重度全血细胞减少（图4）。骨髓活检示骨髓细胞减少，100%供者嵌合体。外周血中观察到高水平的 CAR T 细胞。类固醇和环孢素 A 治疗后外周血计数逐渐恢复正常，神经系统症状消失。CAR T 细胞治疗后约4年，患者仍处于 CR 且状况良好。

点评

该病例强调了 CAR T 细胞治疗后长期血细胞减少的可能原因，可能与在 allo-HSCT 后不久使用 CAR T 细胞有关。早期急性血细胞减少多发生在 CAR T 细胞输注后3-4周，通常与桥接治疗、清淋预处理、CRS或巨噬细胞活化综合征有关。CAR T 细胞输注后>30天发生的3级血细胞减少定义为长期血液学毒性，发生率约为10%-20%，可表现为双峰伴双相时间过程。血液学毒性是 CAR T 细胞治疗后最常见的不良事件，真实环境中1年累积发生率为58%。ZUMA-1 研究分别在78%、43%和38%的患者中观察到中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，JULIET研究中也有44%的患者发生任何级别的血细胞减少。在CD19 CAR T 细胞治疗后30天，仅30%的患者可达到中性粒细胞计数>1 × 10⁹/L，而仅50%的血小板计数>50 × 10⁹/L。此外重度血细胞减少会增加感染、出血和输血次数显著增加的风险。

近期的CAR-HEMATOTOX 模型可用于评估 R/R DLBCL 中 CAR T 细胞相关的血液学毒性。该模型包括定义造血储备（血红蛋白水平、血小板和中性粒细胞绝对计数）和基线炎症指数的标志物（包括 C 反应蛋白和铁蛋白）。CAR-HEMATOTOX 评分高的患者中性粒细胞减少的持续时间显著延长（12 vs. 5.5天），且重度血小板减少 (87% vs. 34%) 和贫血 (96% vs. 40%) 的发生率更高。该模型可用于血液毒性的风险调整管理。

该病例CD19 CAR T细胞治疗后血细胞减少时间延长的机制通常与一种或多种因素有关，包括既往化疗和/或 RT 或炎性细胞因子导致的 BM 储备减少、淋巴瘤累及 BM 和感染性并发症。后者可能重叠，也可能触发 CRS 和ICANS，正如该病例中所观察到的。感染是非复发死亡的最常见原因，重度感染的风险因素包括重度CRS/ICANS、清淋预处理前血细胞减少和既往allo-HSCT；此外血细胞减少的严重程度与 CRS 程度相关。CAR T细胞治疗后感染的其他预后风险因素包括年龄和免疫重建。

在 CAR T 细胞治疗后发生意义不明的全血细胞减少的患者均应考虑继发性髓系肿瘤。MDS/AML 的发病机制可能较为复杂，最可能的原因是既往化疗-RT，治疗相关 MDS/AML 通常是由于既存肿瘤蛋白 p53(TP53) 或蛋白磷酸酶Mg²⁺/Mn²⁺ 依赖性 1D(PPM1D) 突变克隆（克隆造血）的选择和扩增所致。近期一例患者在抗CD19 CAR T 细胞治疗后立即发生 AML，其表现为与 DNA 甲基转移酶3α (DNMT3A) 驱动的克隆造血和 CAR T 细胞输注后出现的 RUNX 家族转录因子 1(RUNX1) 突变相关的单体7（与治疗相关AML一致）。最后，还存在一个罕见的可能性，即AML 可能是生产期间在污染 HSC 中无意将 CAR 转基因插入 AML 相关基因的结果，也应予以排除。

在 CAR T 时代的初期，由于担心 G-CSF 可通过将 T 细胞细胞因子分泌谱转换为2型辅助性 T 细胞 (Th2) 反应，并促进调节性 T 细胞和耐受性树突状细胞分化，因此通常不推荐使用G-CSF，因其可能导致免疫介导的 CAR T 细胞抗肿瘤作用下调；但最近的数据明确表明G-CSF不会恶化 CAR T 细胞在 R/R DLBCL 中的毒性和疗效。如果发生罕见的重度、长期和难治性血细胞减少，干细胞增强（stem cell boost）可能有作用。

由于大多数接受抗 CD19 CAR T 细胞治疗的 R/R DLBCL 患者未获得持久缓解，因此需要新的方法来优化疗效，同时降低 CAR T 细胞的毒性。几项随机临床试验探索了 CD19 CAR T 细胞作为二线治疗对比标准挽救治疗+auto-HSCT在 R/R DLBCL 中的价值。Axicabtagene ciloleucel（ZUMA-7研究）在CR (65% vs. 32%) 和无事件生存期 (EFS) 方面均优于auto-HSCT，而 BELINDA 研究中未观察到 tisagenlecleucel 和 auto-HSCT 在 CR 和 EFS 方面的差异。但这些差异并非反映了两种 CAR T 细胞产品的不同活性，也可能与入组两项研究的患者特征有关；事实上 ZUMA-7研究确实排除了具有高肿瘤负荷和快速侵袭性疾病的病例，也仅入组了7%的ABC样表型DLBCL。此外BELINDA、ZUMA-7和 TRANSFORM研究之间的不一致结果也可以通过事件定义和评估时间的差异来解释。

预防 CD19 逃逸是另一个重大挑战。针对 CD19 和 CD20 的双重 CAR T 细胞是克服这一问题的一种可能策略。尚未解决的医疗需求是不表达 CD19 分子或其他 B 细胞抗原的侵袭性 B 细胞淋巴瘤这一不良预后类别，包括间变性淋巴瘤激酶阳性大 B 细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。使用靶向浆细胞相关抗原（如BCMA）的CAR T 细胞可更好地对这些肿瘤进行药物治疗，但迄今为止尚无该领域的经验。

最后，CAR T细胞相关不良事件的复杂生物学机制仍有待明确，至少其中部分仍有待明确，预防和（或）治疗也需要改善。