Lancet Neurology：1、2、3和6型脊髓小脑性共济失调风险个体转化为显性共济失调(RISCA): 一项纵向队列研究

脊髓小脑性共济失调(SCAs)是常染色体显性神经退行性疾病。SCAs的临床特征是进行性共济失调。最常见的SCAs如SCA1、SCA2、SCA3和SCA6分别由ataxin-1、ataxin-2、ataxin-3和钙电压门控通道亚单位alpha1a基因的不稳定CAG重复扩增突变引起。我们的目的是研究与SCA(SCA1、SCA2、SCA3和SCA6)相关的明显健康突变携带者向共济失调的转化以及临床和功能指标检测这些个体变化的敏感性。

方法：在这项前瞻性、纵向、观察性队列研究中，基于7个欧洲国家的14个转诊中心，我们招募了SCA1、SCA2、SCA3或SCA6患者的子女或兄弟姐妹。符合条件的个体是那些没有共济失调的人，其定义为共济失调（SARA）评估和评级量表的分数小于3分；对于SCA1、SCA2或SCA3患者的子女或兄弟姐妹，参与者的年龄必须在18-50岁之间；对于SCA6患者的子女或兄弟姐妹，参与者的年龄必须在35-70岁之间。研究访问发生在招募时以及2年、4年和6年后（正负3个月）。我们做了基因测试来识别突变携带者，结果对参与者和临床研究者保密。

我们用临床量表、患者报告的结果测量问卷、检查者对共济失调存在的信心等级以及基于性能的协调测试来评估患者。转化为共济失调的定义是SARA评分为3分或更高。我们在突变状态和转化状态下，分析了基线因素与转化为共济失调的关联性，以及时间尺度（从纳入时间到共济失调发病时预测年龄的时间）结果参数的演变。

结果：在2008年9月13日至2015年10月28日期间，共有302名参与者报名。我们分析了252名至少有一次随访的参与者的数据。83名(33%)参与者来自受SCA1影响的家庭，99名(39%)受SCA2影响，46名(18%)受SCA3影响，24名(10%)受SCA6影响。在携带SCA突变的参与者中，50名SCA1携带者中有26名(52%)、37名SCA2携带者中有22名(59%)、26名SCA3携带者中有11名(42%)和15名SCA6携带者中有2名(13%)转化为共济失调。33名SCA1非携带者中有1名(3%)和62名SCA2非携带者中有1名(2%)转化为共济失调。由于符合我们共济失调标准的人数很少，因此不能对SCA6突变携带者进行后续分析。

与转换相关的基线因素为年龄（危险比1.13[95%CI 1.03-1.24]；p=0.011）、CAG重复长度（1.25[1.11-1.41]；p=0.0002），共济失调置信度（1.72[1.23-2.41]；p=0.0015）；SCA2的年龄（1.08[1.02-1.14]；p=0.0077）和CAG重复长度（1.65[1.27-2.13]；p=0.0001）；SCA3的年龄（1.27[1.09-1.50]；p=0.0031）、置信度（2.60[1.23-5.47]；p=0.012）、复视（14.83[2.15-102.44]；p=0.0063）。从纳入时起，SCA1、SCA2和SCA3突变携带者的SARA评分增加，而在非携带者中则保持稳定。在由共济失调发生的预测时间确定的时间尺度上，SCA1、SCA2和SCA3突变携带者的SARA进展是非线性的，在共济失调前有边缘进展，共济失调发作后的进展逐渐加剧。

总之，我们的数据对于理解SCA1、SCA2和SCA3突变携带者从共济失调前阶段到明显共济失调阶段的转变具有重要意义。此外，我们的研究为非共济失调突变携带者的咨询和旨在延缓共济失调发病的干预试验的设计提供了有用的信息。

Jacobi, Heike et al.Conversion of individuals at risk for spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 to manifest ataxia (RISCA): a longitudinal cohort study. The Lancet Neurology, Volume 19, Issue 9, 738 - 747