盘点：前列腺研究进展

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Brit J Cancer：非转移前列腺癌预后研究

研究人员邀请了前列腺癌（PCa）专家参与了研究，共包括了190名临床医生（其中泌尿科医生63%，肿瘤科医生17%，其他20%），并随机分配成2个小组，研究人员通过在线网站给他们展示了12个临床短片。另外，研究人员将15年的临床医生生存评估与模型预测进行了比较，还比较了具有或者不具有PREDICT评估是报道的推荐治疗情况。研究发现，155名响应者（81.6%）报道每周至少有一名新的PCa患者咨询。PCa特异性死亡临床医生评估在10个短片中要比PREDICT评估严重。第15年的临床医生治疗生存益处评估在每一个短片中均过度乐观，即比PREDICT Prostate评估高出至少5倍。同时，在其中的7个短片中，进行PREDICT Prostate评估的患者推荐根治性前列腺切除术治疗的可能性显著更低，尤其是在老年患者中。

最后，研究人员指出，他们的数据表明了临床医生对癌症相关死亡和根治性前列腺切除术存在过度评估。使用个性化的预后工具可能减少过度治疗。

【2】Eur Urol：男性BRCA1和BRCA2变异位点携带者前列腺癌风险研究 

BRCA1和BRCA2变异位点与前列腺癌风险相关，但是大规模的风险评估是基于回顾性的研究。最近，有研究人员评估了BRCA1和BRCA2变异位点的相对和绝对PCa风险，并加入了年龄、家族历史和变异位点来对风险进行修正。

研究是一个前瞻性的研究，包括了BRCA1（n=376）和BRCA2（n=447）变异携带者。研究发现，16名BRCA1携带者和26名BRCA2携带者在跟踪调查期间诊断为PCa。BRCA2携带者的标准化发生率（SIR）为4.45（95%CI 2.99-6.61），绝对PCa风险在75岁和85岁时分别为27% (95% CI 17-41%)和60% (95% CI 43-78%)。对BRCA1携带者，总的SIR为2.35（95% CI 1.43-3.88）；相关的SIR在年龄小于65岁时为3.57（95% CI 1.68-7.58）。然而，在评估潜在的筛选影响的敏感性分析中，BRCA1 SIR在0.74和2.38之间变动。BRCA2携带者的PCa风险随着家族历史增加（每位受影响亲属HR 1.68，95% CI 0.99-2.85）。与人群发生率相比，BRCA2变异在c.2831和c.6401位置时与SIR 2.46（95% CI 1.07-5.64）相关，并且在该区域的变异要比其他区域变异的PCa风险更低（HR 0.37， 95% CI 0.14-0.96）。另外，与格林森得分不大于6 PCa(SIR 3.03， 95% CI 1.24-7.44)相比，BRCA2携带者具有与格林森得分不小于7更强的相关性（SIR 5.07， 95% CI 3.20-8.02），且PCa的死亡率更高（SMR 3.85， 95% CI 1.44-10.3）。其中，研究的限制性因素包括了对这些已知变异携带者可能的筛选影响。

最后，研究人员指出，他们的结果证实了回顾性BRCA2携带者分析中的PCa风险模式，包括了与PCa相关的进一步证据，并对BRCA1携带者中较弱的相关性提供了数据支持。

【3】Eur Urol：前列腺癌发生率和死亡率全球模式分析 

之前的研究报道了前列腺癌比例和趋势发生了明显的变化，主要是由于检测、治疗方法和潜在的遗传易感性差异。最近，有研究人员通过更新的发生率和死亡率数据评估了世界范围内前列腺癌的发生率和死亡率情况。

研究发现，评估的最高发生率在澳大利亚和新西兰、北美、西欧和北欧以及加勒比地区，发生率最低的在中南亚、北非、东南亚和东亚。评估的死亡率最高在加勒比地区（包括巴巴多斯、特立尼达、多巴哥和古巴）、南非、前苏联部分地区（包括立陶宛、爱沙尼亚和拉脱维亚），而最低的死亡率在亚洲（包括泰国和土库曼斯坦）。在许多年的增长之后，前列腺癌发生率在最近的5年在5个国家减少，在35个国家保持稳定。相反，在东欧和亚洲的4个国家发生率却持续增加。在最新的5年数据中，死亡率在调查的76个国家中有3个国家增加，59个国家保持稳定，14个国家减少。

最后，研究人员指出，在许多国家，前列腺癌的发生率和死亡率减少或者维持稳定，在高收入国家减少程度更高。这些趋势也许反映了前列腺特异性抗原测试的减少和治疗的改善。

【4】Sci Rep：病灶间的异质性挑战了分子分型在原发性前列腺癌中的临床使用 

前列腺癌是高度异质性的疾病，并且在起始诊断时往往具有典型的多个不同的癌症病灶。前列腺癌的分子分型能够游离的辅助精准的诊断和治疗。在癌症基因组数据库（TCGA）中公开了一个很有前景的分型工具，并基于每个患者的癌症样本成功的对74%的原发性前列腺癌分型，共分成了7组。

最近，有研究人员探索了该分型工具的临床使用情况，他们在一个多病灶的背景下对该分型工具进行了测试。研究人员共分析了来自于39名患者的85个不同癌症病灶的106个癌症样本。通过来源于全外显子组测序和靶标定性和定量基因表达试验的体细胞变异数据，31%的患者特异性的归类到了7个TCGA组中的1组。更多的是，在12%的病灶中，来自于同一病灶的不同样本具有矛盾的分型。

最后，研究人员指出，病灶内和病灶间的抑制性是密集存在的，并在在开发原发性前列腺癌的分子分型工具中必须给予考虑。

【5】Sci Rep：精液中的miRNAs可以作为前列腺癌诊断的非侵入性生物标记 

尽管对前列腺组织是特异性的，血清前列腺特异性抗原（PSA）筛选经常导致前列腺癌的过度诊断和许多不必要的良性疾病活检，因此需要进一步的改善。

最近，有研究人员对PSA水平适度提高的男性的精液的miRNAs表达水平进行了分析，从而评估其作为非侵入性生物标记来对PCa进行诊断和预后的应用价值。研究人员发现，高通量分析表明了PCa患者中miRNA表达模式与健康个体（HCt）相比发生了改变。研究人员考虑了输精管切除对结果解释的影响，并选择了14个miRNSs作为PCa生物标记。研究发现，通过增加miRNA表达值可以改善PSA筛选的效果。主要包括PSA+miR-142-3p+miR-142-5p+miR-223-3p模型(AUC：0，821)来区分PCa和BPH（Sn：91，7% Sp：42，9% vs Sn：100% Sp：14，3%）；以及PSA+miR-342-3p+miR-374b-5p（AUC： 0，891）模型来区分GS不小于7的肿瘤和PSA不小于4ng/ml且没有癌症或者GS6肿瘤（Sn：81，8% Sp：95% vs Sn：54，5% Sp：90%）。他们的预测的miRNA靶标基因支持了这些miRNAs在PCa病因和/或者恶化中的作用。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了基于精液miRNA的分子生物标记模型具有改善PCa很短和预后效率的潜力。研究人员也指出，还需要更大的群体和前瞻性研究来确定上述诊断或者预后结果，从而为临床实践打下基础。

【6】Nat Med：全基因组种系与前列腺癌表观遗传背景相关 

肿瘤的发生可以由种系、环境和随机因素诱发。但这些因素是怎样互作产生肿瘤的分子表型的仍旧未知。

最近，有研究人员在589个局部前列腺肿瘤中量化了种系多样性对体细胞表观基因组的影响。研究发现，倾向性风险位点影响了肿瘤的表观基因组，揭示了癌症易感性的机制。研究人员总共见顶了1178个位点与肿瘤组织中甲基化的改变有关，而不是非恶性肿瘤组织。这些肿瘤甲基化数量性状位点能够影响染色质结构以及RNA和蛋白的丰度。其中1个突出的肿瘤甲基化数量性状位点与AKT1表达相关，并且在发现组和验证组中确定的局部治疗后预测能够复发。

最后，研究人员指出，这些数据阐释了种系与原发性肿瘤表观基因组之间的复杂关系，也许能够帮助鉴定恶性疾病的种系生物标记，从而协助患者分类和优化侵入性或者昂贵的诊断过程。

【7】Sci Rep：前列腺癌细胞中AR无差异抗雄激素抗性驱使因子分析 

二代抗雄激素类药物抑制雄激素受体（AR）是转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗方法，但是不可避免的会导致抗性的产生。自从高效AR信号抑制剂的使用，大于20%的mCRPC的患者发展为不依赖AR抗性机制疾病。

最近，有研究人员开发了2个抗雄激素药物和不依赖AR活性的去势抵抗性前列腺癌细胞模型，尽管模型中AR表达强烈（AR无差异）。这些模型对所有当今的AR信号抑制剂存在抗性。研究发现，这2个细胞系模型由于MCL1表达的上调均表现除了对化疗药物多烯紫杉醇的交叉抗性。但是仍旧对PARP抑制剂奥拉帕尼和pan-BCL抑制剂obatoclax保持敏感性。抗雄激素抗性细胞系的RNA-seq分析鉴定了E2F细胞周期主调控子的超活化状态，并且是AR无差异生长的驱使因子，并且是周期蛋白D/E、E2F1和RB1的下调以及Myc活性的增加引起。重要的是，mCRPC低AR活性组织样本展现出了相同的变化和E2F1活性的增加。

最后，研究人员指出，他们描述了2个细胞学模型，能够模仿治疗诱导产生的AR不依赖表型，该表性对化疗具有交叉抗性且有E2F超活化驱使。

【8】Nat Commun：日本人群全基因组关联分析鉴定了12个新的前列腺癌易感位点 

全基因组关联分析（GWAS）已经鉴定了大约170个与前列腺癌（PCa）风险相关的位点，但是其中的大多数是在欧洲人群中鉴定的。最近，有研究人员利用GWAS和复制研究在一个大的日本群体（9960个案例和83943个男性对照）中鉴定了与PCa风险相关的新的易感位点。

研究总共鉴定出了12个新的PCa位点，包括rs1125927 (TMEM17，P=3.95×10-16)， rs73862213 (GATA2，P=5.87×10-23)， rs77911174 (ZMIZ1，P=5.28×10-20)和rs138708(SUN2， P=1.13×10-15)，其中的7个位点在欧洲人群中具有极低的小等位基因频率。更多的是，研究人员对日本PCa患者多基因风险利用82个SNPs进行了分层，该82个SNPs在他们的研究与PCa风险显著相关，并且发现早期起始案例和具有家族PCa历史的案例在遗传高风险人群中富集。

最后，研究人员指出，他们的研究为PCa的遗传机制提供了重要的认识，并促进了日本人群中PCa的分线分层。