STTT：中国科学院刘青松/刘静/王文超发现一种有效的不可逆EZH2抑制剂，靶向CDK4转录恶性肿瘤

Zeste 同源物2增强子(EZH2)是PRC2复合体的一个酶亚基，通过其催化和非催化活性在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。EZH2的过表达或功能获得性突变与三阴性乳腺癌(TNBC)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的肿瘤细胞增殖显著相关。目前可用的EZH2抑制剂，如EPZ6438和GSK126，均可用于临床或已达到临床试验。然而，某些肿瘤对这些酶抑制剂具有耐药性。

2023年1月16日，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松、刘静及王文超共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Discovery of IHMT-337 as a potent irreversible EZH2 inhibitor targeting CDK4 transcription for malignancies”的研究论文，该研究表明IHMT-337是一种有效的不可逆EZH2抑制剂用于靶向CDK4转录恶性肿瘤。该研究通过合理设计和化学筛选，发现了一种新的不可逆EZH2抑制剂IHMT-337，它通过E3连接酶chip介导的泛素化途径共价结合并降解EZH2。

该研究发现IHMT-337通过靶向CDK4(一种新的PRC2复合物和EZH2的酶活性独立功能)的转录调节影响TNBC细胞的细胞周期进程。更重要的是，该化合物在体外和体内不同的临床前模型中都能抑制DLBCL和TNBC细胞增殖。综上所述，该研究结果表明，除了酶抑制外，用IHMT-337破坏EZH2可能是TNBC和其他不依赖于EZH2酶活性的恶性肿瘤的一种有前途的治疗策略。