类器官技术和肺损伤小鼠模型评估羟氯喹对肺上皮再生的影响

2022-11-22 August MedSci原创 发表于上海

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 会损害肺上皮干/祖细胞。应筛选理想的抗SARS-CoV-2候选药物,以防止肺部继发性损伤。

2019年12月爆发了2019年12月的冠状病毒病(COVID-19),影响了全球200多个国家和地区的人口。COVID-19根据其严重程度在临床上分为以下级别:轻至中度、重度和危重(呼吸衰竭)。常见症状包括发热、咳嗽和肌肉疼痛,该病患者常表现出以下肺部组织病理学特征:肺上皮损伤、透明膜形成和弥漫性炎症浸润。

上皮干/祖细胞,包括俱乐部细胞和 2 型肺泡 (AT2) 细胞,分别位于人肺的叶内传导气道和肺泡中。当肺上皮受损时,这些细胞可以自我更新以再生和修复肺上皮。修复完成后,肺的结构和功能将恢复。俱乐部细胞通过增殖和分化产生纤毛细胞和杯状细胞,而AT2细胞可以分化为AT1细胞,这是气体交换所必需的。SARS-CoV-2通过其刺突蛋白侵入细胞,与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合。由于ACE2受体在俱乐部细胞和AT2细胞表面表达,因此这两种上皮祖细胞可以被SARS-CoV-2靶向和破坏。肺祖细胞池减少可能会损害上皮的再生能力并减慢上皮屏障的恢复。与此一致,SARS-CoV-2感染引起的COVID-19患者肺损伤被认为会持续很长时间。因此,应筛查为COVID-19患者开具的临床药物,以避免肺上皮祖细胞继发损伤,以减少肺纤维化进展的发生。

肺上皮祖细胞的分离和类器官培养

迄今为止,还没有有效的药物治疗COVID-19患者。已经提出了几种潜在的抗SARS-CoV-2候选药物并进行了临床试验。例如,瑞德西韦可以通过抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶来阻断病毒生命周期。然而,其在治疗COVID-19方面的疗效仍然存在争议。羟氯喹(HCQ)可以抑制宿主受体的糖基化,增加内体的pH值,以防止病毒进入细胞。它通过调节活化的免疫细胞发挥抗病毒作用。一些研究表明,HCQ治疗对COVID-19患者有益,例如提高肺炎改善率,更快地减少发热和降低死亡率。在此研究中,使用体外类器官培养物和小鼠肺上皮损伤模型来评估HCQ对俱乐部和AT2细胞再生的影响。

羟氯喹(HCQ)对萘诱导的气道上皮损伤期间小鼠俱乐部细胞的再生没有影响:

羟氯喹(HCQ)对博来霉素(BLM)诱导的肺泡上皮损伤期间AT2的再生没有影响:

结合体外和体内发现,研究者得出结论,HCQ几乎不会影响到肺上皮干/祖细胞的再生能力,减少了对接受HCQ的康复COVID-19患者潜在纤维化进展的担忧。

 

考文献:Zhao F, Wang J, Wang Q, Hou Z, Zhang Y, Li X, Wu Q, Chen H. Organoid technology and lung injury mouse models evaluating effects of hydroxychloroquine on lung epithelial regeneration. Exp Anim. 2022 Aug 5;71(3):316-328. doi: 10.1538/expanim.21-0168. Epub 2022 Feb 22. PMID: 35197405; PMCID: PMC9388344.

 

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  1. 2022-11-22 xulv123

    认真学习~~

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