J Hepatol:肝细胞NRF2特异性激活调控肝纤维化和肝癌的发生

2021-01-23 MedSci原创 MedSci原创

KEAP1/NRF2系统在肝纤维化和肝癌的发生发展中有什么样的作用呢?

在慢性肝病中,炎症诱导氧化应激,从而可能导致肝损伤、纤维化和癌变进展。KEAP1/NRF2轴是细胞氧化还原平衡的主要调节因子。在本研究中,研究人员调查了KEAP1/NRF2系统是否与人和小鼠的肝病进展有关。

研究人员对63例非酒精性脂肪性肝病患者进行了肝组织RNA测序,以研究氧化应激与组织学和临床参数的相关性。为了进行功能分析,研究人员将肝细胞NEMO基因特异性敲除(NEMO△hepa)小鼠与肝细胞特异性Keap1基因敲除(KEAP1△hepa)小鼠杂交。

慢性肝病患者肝组织氧化应激增强、NRF2激活

人肝组织切片的免疫组化分析显示,慢性肝病患者肝组织中的氧化应激增强、NRF2高表达。一个NAFLD儿童队列中的肝脏样本的RNA测序显示,NRF2激活显著增强与炎症级别相关,但与脂肪变性的级别无关,该结果在另一个成人NASH队列中得到了证实。

在脂肪肝小鼠中,氧化应激增强与NRF2靶基因激活相关

在小鼠中,微阵列分析显示,Keap1缺失可诱导NRF2靶基因参与谷胱甘肽代谢和异种应激(如,Nqo1)。此外,敲除Keap1后还可挽救NEMO△hepa肝脏中最重要的抗氧化剂缺陷之一,谷胱甘肽(GSH)。

NEMO△hepa/Keap1△hepa小鼠的肝纤维化和肝癌进展延缓

此外,与NEMO△hepa肝脏相比,NEMO△hepa/Keap1△hepa肝脏的细胞凋亡减少,与细胞周期调节和DNA复制相关的基因的表达也显著下调。与NEMO△hepa肝脏相比,NEMO△hepa/Keap1△hepa显示出纤维化形成减少、肿瘤发病率降低、肿瘤数量减少和肿瘤体积缩小。

综上,非酒精性脂肪性肝炎患者的NRF2激活与炎症程度相关,而与脂肪变性无关。对小鼠的功能分析表明,在慢性肝病中NRF2激活可通过减轻肝细胞癌的形成、发生和发展而起到保护作用。

原始出处:

Mohs Antje,Otto Tobias,Schneider Kai Markus et al. Hepatocyte-specific NRF2 activation controls fibrogenesis and carcinogenesis in steatohepatitis. J Hepatol, 2020, 10.1016/j.jhep.2020.09.037.

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  1. 2021-01-24 1486adbfm03暂无昵称

    好资料

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  2. 2021-01-23 ms9000001760161937

    学习了

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