胡大一:优化稳定性冠心病和心衰治疗的新选择

胡大一教授
         1、欧洲药监局批准伊伐布雷定心衰新适应证
     2012年2月9日欧洲药品监管局（EMEA）正式批准伊伐布雷定的第三项临床适应证：合并收缩功能异常的慢性心力衰竭(心衰)治疗。该适应证的获批是基于SHIFT研究结果，即伊伐布雷定在β受体阻滞剂等传统药物治疗基础上使心衰患者主要终点（心血管死亡和因心衰恶化住院）显著降低18%，心衰死亡风险显著降低26%。此前，伊伐布雷定在2005和2009年分别在欧洲获得两项稳定性冠心病适应证——适用于已使用β受体阻滞剂但症状控制不佳，或者对β受体阻滞剂不耐受/禁忌证的慢性稳定性心绞痛患者。心衰新适应证的获批进一步提高了全球首个单纯降低心率（HR）的If通道抑制剂——伊伐布雷定在冠心病和心衰患者治疗中的地位！
     2、心率：心血管疾病的危险因素
     HR与心脏病的关系早在中国古代《黄帝内经》中“脉要精微论篇”已有记载：“数脉为热，热则心烦”，意即HR过快，脉搏增加，心脏负荷加重。东汉末年《伤寒论》中又出现了诸如“久病心脏细数无力”的脉象描述，即HR加快，心脏射血量减低脉搏无力之意。近代多项流调和研究均提示，静息HR加快与心血管事件发生、预后关系非常密切。Framingham研究显示，静息HR越快者心血管死亡率越高。班加罗（Bangalore）等对CRUSADE研究中135164例冠心病患者进行了HR与预后分析表明，HR与主要心血管事件呈J型曲线关系，即HR<50 bpm及>100 bpm时主要事件风险均增加30%以上。2010年公布的SHIFT研究进一步证实，HR加快亦是心衰患者的危险因素，基线静息HR≥75~80 bpm较70~72 bpm的心衰患者心血管死亡和心衰入院风险增加33%，若基线静息HR为80~87 bpm，上述风险将增至80%。由此推测，HR作用于动脉硬化性心脏病发生发展始终，且可能作为可干预的靶点，减慢HR可能是优化心血管疾病治疗的又一途径。
     3、特异性If通道抑制剂伊伐布雷定：单纯性减慢HR
     基于上述假设，施维雅公司研发出全球首个单纯降低HR的药物：选择性If通道抑制剂伊伐布雷定（图1）。If电流是心脏动作电位4期内向电流，内流离子主要是Na+，是窦房结的主要起搏电流。伊伐布雷定特异性阻断If通道，以剂量依赖方式抑制If电流，从而延长4期除极间期，减慢HR。与传统减慢HR药物如β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定单纯减慢HR，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响，对机体糖脂代谢也无影响。

图1 伊伐布雷定的作用机制      4、伊伐布雷定治疗心衰进展
     SHIFT研究是迄今为止规模最大的以事件发生和死亡率为终点的慢性心衰治疗研究之一，旨在评价传统治疗联合伊伐布雷定能否进一步改善心衰患者的预后。
     研究入选包括中国在内的全球6505例窦性心律、HR≥70 bpm、左室射血分数≤35%、NYHAⅡ~Ⅳ级的心衰患者，在最适治疗基础上，随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗，随访22.9月，伊伐布雷定与安慰剂组相比主要终点（心血管死亡和因心衰恶化住院）风险显著降低达18%，心衰死亡风险显著降低26%。对基线HR≥75 bpm亚组分析表明，加用伊伐布雷定使心血管死亡和全因死亡风险均显著降低17%（P<0.02）（图2），据此EMA推荐伊伐布雷定用于窦性HR≥75 bpm的心衰患者的治疗。需要强调的是，SHIFT研究患者均接受了良好的基线治疗，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）使用率达91%，β受体阻滞剂使用率达到89%，且超过1/4的患者达到目标剂量，远远优于目前真实世界的用药现状。


图2 伊伐布雷定显著降低心血管死亡和全因死亡风险

     2011年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布了SHIFT生活质量亚组分析结果，提示伊伐布雷定除改善患者预后外，还可显著提高心衰患者生活质量（图3），显示出与β受体阻滞剂的差异。


图3 伊伐布雷定可显著提高心衰患者生活质量

     5、伊伐布雷定优化稳定性冠心病治疗策略探讨
     1）伊伐布雷定全面优化抗心肌缺血治疗
     早在2005年和2009年，基于INITIATIVE和ASSOCIATE研究，伊伐布雷定在欧洲获得了稳定性冠心病适应证——适用于已使用β受体阻滞剂但症状控制不佳，或者对β受体阻滞剂不耐受/禁忌证的慢性稳定性心绞痛患者。
     入选1789例冠心病患者的INITIATIVE研究结果显示，伊伐布雷定抗心绞痛疗效与β受体阻滞剂相当且安全性更佳。联合用药方面，ASSOCIATE研究入选889例稳定型心绞痛患者，在β受体阻滞剂基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂，随访4个月时伊伐布雷定组平板运动试验总运动时长提升了24.3 s，显著优于安慰剂组（图4）。其后，法拉利（Ferrari）等的研究进一步提示β受体阻滞剂联合伊伐布雷定抗心肌缺血疗效优于β受体阻滞剂剂量加倍。


图4 伊伐布雷定可提升运动时长

     2）伊伐布雷显著改善冠心病患者预后
     BEAUTIFUL研究是首个探索伊伐布雷定是否能改善冠心病患者预后的研究。该多中心随机双盲对照研究入选10917例冠心病患者共随访3年，虽然主要终点未显示差异，但HR≥70 bpm亚组患者致死或非致死性心肌梗死入院风险显著降低36%（P=0.001），且冠脉重建风险显著降低30%。BEAUTIFUL研究稳定性心绞痛亚组分析进一步证实，伊伐布雷定可使主要终点事件（心血管死亡、急性心肌梗死入院或新发心衰或心衰恶化入院复合终点）风险降低24%（图5）。此外，正在进行的纳入11000例冠心病患者的SIGNIfY研究将进一步探索伊伐布雷定对HR≥70 bpm的稳定性冠心病患者预后的改善作用，预计结果将于2014年公布。

图5 BEAUTIFUL研究冠心病亚组结果：伊伐布雷定可使主要终点事件风险降低24%
     尽管大量流行病学调查资料显示HR是心血管疾病的危险因素，作为全球首个选择性If通道抑制剂，伊伐布雷定首次从随机双盲对照临床研究的角度确证了这一假设。同时也证实，对于冠心病和心衰患者，在目前最适治疗的基础上，降低HR至55~60 bpm可进一步显著提高患者预后并改善症状。需要强调的是，该疗效是在患者已经接受了良好基线治疗基础上获得的，如在SHIFT研究和BEAUTIFUL研究中，β受体阻滞剂的使用率和使用剂量远远优于真实世界。相信随着SIGNIfY等研究的进行，我们对该类药物的了解也会更加深入，伊伐布雷定也将造福于更多的中国冠心病和心衰患者。