Lancet：假如一种抗凝剂，只抗栓，不出血？

心房颤动是最常见的心律失常之一，影响全球3300多万人，与死亡率、卒中和其他血栓栓塞事件的增加有关。众所周知，心房颤动患者因易患心房血栓而增加卒中风险。目前的治疗指南建议房颤患者使用口服抗凝剂治疗，最好使用直接作用口服抗凝剂（DOAC），因为其安全性和疗效优于维生素K拮抗剂。Asundexian（BAY 2433334）是一种直接活化凝血因子XI（FXIa）的有效抑制剂。每天给药一次，平均终末半衰期为15.8–17.8小时，肾脏清除率低于15%。FXIa能够促进血栓的形成，会引起血管阻塞和血栓形成。但与IX因子和VIII因子相比，在止血过程中FXIa对血栓凝固（clot consolidation）所起的作用很小。同时也发现，大多数XI因子（FXI）缺乏的患者不会出现自发性出血、或血肿，并且这些患者的心血管事件发生率较低，包括心源性卒中。

与DOAC疗法相比，FXIa抑制剂Asundexian，可以推测它既不妨碍止血的过程（不增加出血的风险），又能预防血栓形成。PACIFIC-AF试验的主要目的是确定Asundexian的最佳剂量，并评估与阿哌沙班相比，Asundexian治疗房颤患者的出血发生率是否较低。

在这项随机、双盲、2期发现剂量的研究中，比较了45岁或45岁以上患有房颤、CHA2DS2-VASc评分至少为2分（男性）或至少为3分（女性）且出血风险增加的患者中，Asundexian 20mg或50mg每日一次与阿哌沙班5mg每日两次的疗效。这项研究在14个国家的93个中心进行，其中包括12个欧洲国家、加拿大和日本。主要终点是严重或临床相关非-严重出血（根据国际血栓形成和止血学会的标准）。

2020年1月30日至2021年6月21日期间，共有862名患者入选。755名患者被随机分配接受治疗。两名患者（分配给Asundexian 20mg）从未服用过任何研究药物，最终753名患者被纳入分析（249名患者服用Asundexian 20mg，254名患者服用Asundexian 50mg，250名患者服用阿哌沙班）。参与者的平均年龄为73.7岁（SD 8.3），309（41%）为女性，216（29%）为慢性肾病，CHA2DS2-VASc评分平均为3.9（1.3）。在谷浓度时，Asundexian 20mg对FXIa活性的抑制率为81%；在峰浓度下时，对FXIa活性的抑制率为90%。在谷浓度时，asundexian 50 mg的抑制率为92%；在峰浓度时，抑制率为94%。与阿哌沙班（6个事件）相比，主要终点发生率的比值分别为：asundexian 20mg（3个事件）为0.50（90% CI 0.14–1.68），asundexian 50mg（1个事件）为0.16（0.01–0.99），全部asundexian（4个事件）为0.33（0.09–0.97）。三个治疗组的不良事件发生率相似：阿森德先20mg组118例（47%），阿森德先50mg组120例（47%），阿哌沙班组122例（49%）。

最终作者认为，与标准剂量的阿哌沙班相比，每天一次服用20 mg和50 mg的FXIa抑制剂asundexian可降低心房颤动患者的出血发生率，且几乎完全抑制了体内的FXIa。

原始出处：

Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF)： a multicentre， randomised， double-blind， double-dummy， dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022 Apr 9；399(10333)：1383-1390. doi： 10.1016/S0140-6736(22)00456-1. Epub 2022 Apr 3.