长效双特异性抗体faricimab用于特定黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，4个月注射一次，效果出色

年龄相关性黄斑变性（AMD）影响全球约2000万人，是60岁及以上人群致盲的主要原因。该疾病进展到晚期则称为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），或者叫做湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD)，病理表现为新生和异常的血管在黄斑下不受控制地生长，导致肿胀、出血和/或纤维化，造成快速和严重的视力丧失。

目前的标准治疗是注射抑制血管内皮生长因子（VEGF）的药物，可显著降低nAMD导致的视力丧失。然而，VEGF并不是致使疾病发生和发展的唯一因素。而且接受抗VEGF单药治疗的nAMD患者通常需要每月到眼科医生那里接受眼部注射。

尽管anti-VEGF疗法已大大降低了nAMD引起的视力丧失风险，但是这种疗法的局限性也很明显，一方面，眼球注射给药需要在医院由医生操作，频繁注射会有较重的治疗负担，而且患者每次注射不仅要克服恐惧心理，同时面临感染风险，以上会导致现实世界治疗不足的问题，造成患者视力结局不理想；另一方面，anti-VEGF疗法可以有效抑制新生血管，但是对导致nAMD的炎症的减轻作用有限。因此nAMD患者迫切需要更为有效、作用更为持久的新疗法。

罗氏（Roche）双特异性抗体faricimab在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者的两项全球性3期临床试验TENAYA和LUCERNE获得积极的顶线结果。

Faricimab是一款同时靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的双特异性抗体，也是首个针对眼睛设计的在研双特异性抗体。它靶向Ang-2和VEGF-A两个不同的通路，Ang-2和VEGF-A通过破坏血管的稳定性导致新的渗漏血管形成并增加炎症，从而影响视力。通过阻断这两种通路，faricimab旨在稳定血管，可能为患有视网膜疾病的人带来更好的长期视力结果。

TENAYA和LUCERNE是两项相同的随机双盲、全球3期临床研究。这两项全球多中心、随机、双盲III期研究采用相同的试验设计，分别在671例和658例nAMD患者中评估faricimab和阿柏西普的疗效和安全性差异。研究均设置faricimab 6mg（每2个月、3个月或者4个月1次，根据第20周和第24周疾病活动程度评估确定）和阿柏西普2mg（每2个月1次）两个给药组。研究的主要终点是第48周最佳矫正视力（BCVA）评分较基线的平均变化，次要终点包括安全性，faricimab 组每2个月、3个月或4个月1次的受试者比例，BCVA评分较基线增高和避免降低15个字母以上受试者比例，黄斑中心区视网膜厚度较基线的变化。

两项研究均达到了其主要终点，faricimab在治疗第48周的视觉敏锐度（BCVA评分）较基线的改善程度均不劣于阿柏西普，在TENAYA研究和LUCERNE研究中分别改善5.8和6.6个字母，而阿柏西普组为5.1和6.6个字母，到达了主要终点。

两项研究中近一半（45%）的患者在第一年每16周接受一次faricimab治疗，这是首次治疗nAMD的眼部注射药物在3期临床试验中达到这么长的持久性。在TENAYA研究中，faricimab治疗组nAMD患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为45.7%（144/315），每3个月1次给药的比例为34%（107/315）；在LUCERNE研究中，faricimab治疗组在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为44.9%（142/316），每3个月1次给药的比例为32.9%（104/316）。相当于接受faricimab治疗的患者近80%在1年时能够实现每3个月或更长时间间隔的注射给药。此外，每4个月1次faricimab在黄斑中心区视网膜厚度降低方面也不劣于每2个月注射1次阿柏西普。

事实上，在糖尿病性黄斑水肿（DME）的治疗中，faricimab同样在两项III期研究中取得了不劣于阿柏西普的结果。

Levi Garraway博士表示：“这些结果显示了faricimab作为一种创新药物类型的潜力，它可以延长nAMD患者接受治疗的间隔时间。我们已经在4项faricimab治疗nAMD和糖尿病性黄斑水肿的3期临床试验中观察到了积极和一致的结果。我们期待将这些数据提交给全球监管机构，尽快为患者带来这一有前景的治疗选择。”

faricimab将是15年来nAMD患者的首个新疗法，也将是DME患者近10年来的首个新疗法，这绝对会是激动人心的一个时刻。

有关黄斑变性VEGF抗体类药物开发历史，一步步改进的过程。

雷珠单抗Lucentis实现每个月注射一次，Eylea略有改进

Eylea是一种VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白，Eylea对VEGF-A、VEGF-B以及PlGF发挥着中和作用，而雷珠单抗仅为anti-VEGF-A抗体。除此之外Eylea经过初始5个月连续每月注射一次，随后每两个月（8周）进行检查并注射一次，而Lucentis则需要每月给药一次。对于玻璃体内的眼内注射给药方式而言，注射次数的减少，让病人有了更好的便利性。

阿柏西普成功将治疗用药提升至2个月注射一次

制药公司在nAMD新疗法的开发上首先考虑到的便是降低注射频率。比如从雷珠单抗到阿柏西普（VEGFR-Fc融合蛋白），由于后者可以结合VEGF-A的所有亚型，亲和力可以到达雷珠单抗的100倍，能够长期维持眼内的anti-VEGF活性，给药频率可以做到每2个月1次（前3个月每月1次），目前是nAMD的标准疗法，2020年销售额达到79.09亿美元。

brolucizumab成功将治疗用药提升至3个月注射一次

诺华开发的Beovu（brolucizumab）在2019年10月8日迎来了FDA的批准，Brolucizumab移植了一个anti-VEGF-A抗体的互补决定区，是一个单链抗体片段(scFv)。由于scFv是最小的抗体功能单元，相比于大分子可以实现更高摩尔剂量给药，并且组织穿透力更强。而解剖学也证实了Brolucizumab的低分子量和高浓度梯度可以增加病变部位的药物分布，能够更有效地控制病变，成为首个治疗nAMD只需要每3个月注射1次的anti-VEGF疗法，2020年全球销售额为1.90亿美元。

faricimab实现4个月注射一次，治疗nAMD、DME，成为新的突破！

原始出处：

Nicolò M, Ferro Desideri L, Vagge A, Traverso CE. Faricimab: an investigational agent targeting the Tie-2/angiopoietin pathway and VEGF-A for the treatment of retinal diseases.Expert Opin Investig Drugs. 2021 Feb 4:1-8. doi: 10.1080/13543784.2021.1879791

Iglicki M, González DP, Loewenstein A, Zur D. Longer-acting treatments for neovascular age-related macular degeneration-present and future.Eye (Lond). 2021 Jan 11. doi: 10.1038/s41433-020-01309-9