Neuropharm：研究发现手术后海马突触可塑性和认知功能受损有关

术后谵妄(Postoperative delirium，POD)发生在全身麻醉下大手术后的几天内，可能会导致严重的健康问题。然而，由于其潜在机制未明确，到目前为止没有有效的干预和治疗手段。研究表明，星形胶质细胞可能是POD突触可塑性急剧变化的原因。然而，关于POD中星形胶质细胞的病理生理学知之甚少。也不清楚活化的星形胶质细胞是否会影响突触可塑性并有助于POD的发病机制。

近日，徐州医科大学麻醉学院周春艺教授和新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科主任徐桂萍研究团队在Neuropharmacology 杂志发表研究，提出了两种干预策略（增强胆碱能功能和抑制星形胶质细胞活化），可以有效改善POD小鼠海马突触可塑性和认知功能的缺陷。

1术后小鼠认知功能受损并导致海马星胶激活

研究人员首先通过给小鼠手术造模并评估其认知功能。通过条件性恐惧和新事物认知实验发现，经历胫骨骨折的小鼠经历了海马依赖性认知衰退。证实了小鼠胫骨骨折内固定模型作为研究术后谵妄（POD）认知功能障碍的细胞机制的有效性[Fig.1]。

Figure 1 术后小鼠表现出记忆障碍

因为海马中的星形胶质细胞对外周手术有肥大和增生的反应，实验发现术后导致了海马CA1脑区星胶激活。电生理进一步发现其生理性质也有所改变[Fig.2]。

Figure 2 手术导致海马中星形胶质细胞的激活和生理性质改变

2术后损害海马星形胶质细胞中毒蕈碱受体激活诱发的Ca2+流入

由于Ca2+流入对星形胶质细胞的生理功能至关重要，实验发现与假手术组相比，手术组电刺激对Ca2+升高的幅度更低。在假手术和手术组中通过应用非选择性毒蕈碱受体拮抗剂（东莨菪碱），均能抑制由电刺激诱发的Ca2+升高。说明毒蕈碱受体激活在介导星形胶质细胞电刺激诱发的Ca2+升高中起关键作用[Fig.3]，且手术小鼠海马星形胶质细胞中毒蕈碱受体功能出现严重损害[Fig.3L]。

Figure 3 手术会损害海马星形胶质细胞中电诱发的钙升高

3术后小鼠海马CA1区的 ACh 释放减少，而加兰他敏可增强手术小鼠电刺激诱发的星形胶质细胞 Ca2+ 升高

为了检测手术小鼠海马中的胆碱能活性是否发生改变，研究人员使用了一种快速的、基于强度的 ACh感应绿色荧光报告基因 (GACh)来可视化海马细胞外乙酰胆碱的动力学。

在背侧海马中注射AAV2/1-hsyn-GACh，3w后记录刺激电极诱发的Ach释放，发现乙酰胆碱释放减少可能与海马星形胶质细胞的胆碱能调节受损有关[Fig.4]。而加兰他敏（胆碱酯酶抑制剂），可以恢复手术小鼠中胆碱能损伤引起的功能障碍。

Figure 4 手术会损害海马体中乙酰胆碱的释放

4术后小鼠星形胶质细胞激活与突触可塑性受损

最后，研究人员检测了术后小鼠星胶功能障碍是否与海马学习记忆的功能相关。结果发现，术后小鼠的海马切片的LTP比对照组显著减弱，不过阻断星形胶质细胞激活或者增强胆碱能输入，都足以恢复正常的突触可塑性[Fig.5]。同时通过置管给药氟柠檬酸盐(FC)抑制术后小鼠星形胶质细胞激活，能改善小鼠条件恐惧行为和新事物探索行为。

Figure 5  FC和加兰他敏可恢复手术小鼠海马的突触可塑性

5总结

本研究表明，患有POD的小鼠在海马中表现出多种病理生理结果，包括星形胶质细胞的激活和功能障碍、乙酰胆碱释放减少、星形胶质细胞毒蕈碱受体功能受损以及CA1区LTP减弱。这些结果提供了新的证据来支持维持胆碱能输入和星形胶质细胞的正常功能可能是干预POD有价值的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109191

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