年终盘点：2019年内分泌领域重磅级亮点研究成果丨梅斯医述评
2019-12-23 小M MedSci原创
2019年科学家们在内分泌研究领域发表了很多重磅级的研究，本文中小M就对2019年该领域发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
时至岁末，2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，2019年科学家们在内分泌研究领域发表了很多重磅级的研究，本文中小M就对2019年该领域发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
图片来源：horasdavida.org.br
doi：10.1038/s41586-019-0942-8
2019年2月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员首次通过诱导产生非胰岛素的人胰腺细胞在改变它们的功能后以一种可持续的方式产生胰岛素，证实人类细胞的适应能力比以前认为的要大得多，而且这种可塑性并不是人体胰腺细胞所独有的。文章中，研究者重点对α细胞和γ细胞进行研究，他们将获得的细胞分成两组：在一组细胞中仅引入一种荧光细胞示踪剂，在另一组细胞中则添加了表达β细胞特异性胰岛素转录因子的基因。
研究者观察到细胞聚集在一起甚至形成单型假胰岛，促进与胰岛素产生相关的某些基因表达，就像这些非β细胞自然地检测胰岛中其他类型的细胞不存在一样。然而，为了让这些细胞开始产生胰岛素，研究人员人工地促进一到两个关键的β细胞基因表达，在这项实验开始一周后，30%的α细胞在葡萄糖刺激下产生并分泌胰岛素。在相同的处理下，γ细胞在葡萄糖刺激下更有效和更多地产生并分泌胰岛素。随后研究人员将这些经过基因修饰的人α细胞产生的单型假胰岛移植到糖尿病小鼠体内，他们发现，这些小鼠恢复了，当移除这些人体细胞移植物后，它们再次患上糖尿病。研究者利用来自糖尿病供者和非糖尿病供者的细胞获得了相同的结果，这就表明，这种可塑性不会受到这种疾病的破坏。未来研究人员有望利用α细胞和γ细胞分泌胰岛素，从而治疗糖尿病。
【2】JAMA：行为干预，减肥联合药物疗法用于肥胖抑郁患者
doi：10.1001/jama.2019.0557
2019年3月，一项刊登在国际杂志JAMA上的研究报告中，来自伊利诺伊大学等机构的研究人员通过研究，分析了体重控制、行为干预和药物综合协同护理模式对改善肥胖和抑郁症的效果。在临床中，肥胖与抑郁症常常同时发生，其二者之间的相互作用常会增加患者的死亡及残疾风险。
文章中，研究人员纳入409名BMI 30以上的患者参与研究，患者的抑郁症9项评分在10分以上；该研究的主要终点为BMI变化以及20项抑郁症状评分（SCL-20，0-4，分数高抑郁症状严重）；409名参与者的平均年龄51岁，平均BMI 36.7，344人完成为期12个月的随访。干预组的平均BMI从36.7下降到35.9，而普通护理参与者的平均BMI保持不变。干预组SCL-20得分从1.5下降至1.1，而常规护理者的平均得分从1.5下降至1.4。研究结果表明，对于肥胖抑郁患者，减肥、行为干预同时联合药物治疗可显著减轻患者体重，同时改善抑郁症状。
【3】Diabetes Care：1型糖尿病肾病的危险因素
doi：10.2337/dc18-2062
2019年3月，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究报告中，来自多伦多大学等机构的科学家通过多变量Cox比例风险模型，在糖尿病控制和并发症试验（DCCT）队列中评估“基线和时间依赖性血糖和非血糖危险因素”与“随访27年间大量白蛋白尿和估计的GFR（eGFR定义为<60mL/min/1.73m2）”之间的关联。在1型糖尿病（T1D）中，微量白蛋白尿的病程是不可预测的，并且肾小球滤过率（GFR）损失的时间也是不确定的。因此，需要通过大规模的长期系统分析来确定与更晚期肾病发展相关的危险因素。
研究人员发现，较高的平均HbA1c和男性是与大量白蛋白尿独立相关的最重要因素，而较高的平均甘油三酯、较高的脉搏、较高的收缩压（BP）、较长的糖尿病持续时间、较高的当前HbA1c和较低的平均体重与之具有较低幅度的关联。对于降低的eGFR、更高的平均HbA1c及紧跟其后的更高平均甘油三酯、更大年龄和更高收缩压都是最重要的危险因素。
研究结果表明，虽然确定了与大量白蛋白尿和eGFR降低相关的几个危险因素，但在可改变的危险因素中，较高的平均血糖是肾病的最强决定因素，相关研究发现或为T1D患者肾脏疾病的筛查、预防和治疗提供了有针对性的临床策略。
【4】JAMA：Semaglutide在降糖及体重控制上的效果优于西他列汀
doi：10.1001/jama.2019.2942
2019年4月，一项刊登在国际杂志JAMA上的研究报告中，来自达拉斯医学城糖尿病研究中心等机构的科学家们通过研究比较了Semaglutide与西他列汀联合或不联合磺脲类药物对2型糖尿病患者的疗效差异；此前临床研究中，研究人员发现，胰高血糖素样肽1受体激动剂Semaglutide表现出了良好的降糖效果；这项研究共纳入了1864名2型糖尿病患者，研究的主要终点为糖化血红蛋白(HbA1c)的变化，次要终点是体重的变化。
研究人员发现，相比于西他列汀治疗组，7mg和14mg Semaglutide治疗组HbA1c和体重下降幅度更为显著。3mg组与高剂量Semaglutide组相比，在降低HbA1c方面无显著差异。78周时，14mg Semaglutide组在两项主要终点方面均优于西他列汀。因此，对于服用二甲双胍效果不佳的2型糖尿病患者而言，接受每天7mg或14 mg的Semaglutide治疗在血糖及体重控制方面的效果均优于西他列汀。
【5】JAMA Netw Open：百万亚洲糖尿病分析：亚洲患者早死风险较高，中国农村尤甚
doi：10.1001/jamanetworkopen.2019.2696.
2019年5月，一项刊登在国际杂志JAMA Netw Open上的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们发表了一项覆盖亚洲22项前瞻性队列研究、100多万受试者的汇总分析结果。研究者发现，亚洲2型糖尿病患者的死亡风险高，较无糖尿病人群增加89%，这项研究纳入的22项亚洲前瞻性队列研究均加入亚洲队列联盟，至少随访3年，覆盖中国、日本、朝鲜、韩国、新加坡、印度、孟加拉国。受试者平均年龄为54岁。中位随访12.6年期间，近15万人死亡。
文章中，研究者指出，在各种病因死亡中，亚洲2型糖尿病患者肾脏病死亡风险最高（HR=3.08），其次是冠心病死亡（HR=2.57）、结核病死亡（HR=2.28）、肝病死亡（HR=2.24）、缺血性脑卒中死亡（HR=2.15）；此外，女性2型糖尿病患者因糖尿病死亡的风险高于男性患者（HR：2.09 vs 1.74），心血管病死亡（HR，2.30 vs 1.82）和肾脏病死亡（HR，3.44 vs 2.85）风险尤其高。研究者认为，这与男女患者中治疗不平衡有关。
研究者指出，与西方国家相比，亚洲糖尿病患者的糖尿病死亡风险格外高；与西方患者相比，亚洲患者的糖尿病控制较差，与缺医少药、糖尿病教育不足等因素有关，而且亚洲人往往在相对年轻、偏瘦时患糖尿病，这些亚洲人特异的糖尿病表型与糖尿病预后不佳及酮症酸中毒、肾衰竭等并发症发生风险高有关。因此，亚洲人群亟需开展并严格实施“量体裁衣式”的糖尿病管理项目，根据多因素综合干预，着重关注女性、年轻、偏瘦的糖尿病患者。
图片来源：Wikidot
【6】BMJ：饮食因素与2型糖尿病风险的关联
doi：10.1136/bmj.l2368
2019年7月，一项刊登在国际杂志BMJ上的研究报告中，来自德国海涅大学等机构的科学家们通过研究分析了饮食因素与2型糖尿病发病率之间的关联。文章中，研究人员收集了截至2018年8月相关数据，报告了II型糖尿病发病率与饮食行为或饮食质量指数、食品、饮料、含酒精饮料、大量营养素和微量营养素之间关系。
在153项相关的研究中，研究者考察了饮食行为或饮食质量指数（n=12）、食品（n=56）、饮料（n=10）、酒精饮料（n=12）、大量营养素（n=32）和微量营养素（n=31）的调整后糖尿病总风险比。荟萃分析结果显示，75%（n=115）的方法学质量较高，23%（n=35）的方法学质量中等，2%（n=3）的方法学质量较低。II型糖尿病发病率与全谷物摄入量增加、谷物纤维及适度摄入总酒精呈负相关。II型糖尿病发病率的增加与红肉、加工肉等摄入量的增加及含糖饮料相关。研究结果表明，饮食因素与II型糖尿病风险密切相关。
doi：10.1056/NEJMoa1900906
2019年8月，一项刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自塔夫茨医疗中心等机构的科学家们通过研究分析了补充维生素D是否能有效预防2型糖尿病。过去的十年里，血液中25-羟维生素D水平过低已经成为2型糖尿病的一个危险因素，而补充维生素D则被认为是降低糖尿病风险的一个潜在干预措施，那么这种方法真的有效吗？本文中，研究人员对此进行了深入研究。
文章中，研究人员将2型糖尿病高风险人群分为两组，分别每天接受4000 IU维生素D3或安慰剂。持续2年后，维生素D组的平均血清25-羟维生素D水平为54.3ng/ml（基线时为27.7ng/ml），而安慰剂组为28.8ng/ml（基线为28.2ng/ml），中位随访2.5年后，糖尿病发生在维生素D组（每100人年9.39次事件）与安慰剂组（每100人年10.66次事件）的风险比为0.88（0.95％CI，0.75至1.04； P=0.12）；不良事件的发生率在两组之间没有显著差异。研究者总结道，这项在多中心、随机、安慰剂对照试验表明，在2型糖尿病高危人群中，每天补充4000 IU维生素D3并没有显著降低机体患糖尿病的风险。
【8】NEJM：利拉鲁肽治疗青少年2型糖尿病
doi：10.1056/NEJMoa1903822
2019年8月，一项刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的研究人员通过研究分析了利拉鲁肽联合二甲双胍对年轻2型糖尿病患者的疗效和安全性。文章中，研究者纳入10-17岁II型糖尿病患者进行研究，参与者随机接受皮下利拉格鲁肽(每天最多1.8毫克)或安慰剂治疗，为期26周，随后接受26周的延长治疗。
在135名患者中，有134名患者至少接受了一剂利拉鲁肽（66名患者）或安慰剂（68名患者）。两组的人口统计学特征相似，平均年龄14.6岁。主要疗效终点的26周分析中，利拉鲁肽组平均糖化血红蛋白水平下降了0.64个百分点，安慰剂组的平均糖化血红蛋白水平上升了0.42个百分点，差异为-1.06个百分点。利拉鲁肽组的空腹血糖水平在两个时间点均下降，而安慰剂组则升高。两组报告不良事件的患者数量相似（利拉鲁肽组56例 （84.8%），安慰剂组55例（80.9%），但利拉鲁肽组不良事件和胃肠道不良事件的总发生率较高。研究结果表明，利拉鲁肽可有效控制青少年II型糖尿病患者血糖。
【9】NEJM：替利珠单抗与1型糖尿病风险
doi：10.1056/NEJMoa1902226
2019年8月，一项刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自耶鲁大学等机构科学家们通过研究分析了替利珠单抗与1型糖尿病风险之间的关联。研究人员进行了一项替利珠单抗的2期、随机、安慰剂对照双盲试验，该试验涉及1型糖尿病患者的亲属，其并未患糖尿病，但发病风险很高。患者被随机分配到单一替利珠单抗或安慰剂治疗14天疗程中，并且在6个月后使用口服葡萄糖耐量试验进行随访以评估临床1型糖尿病进展情况。
该研究共有76名参与者接受了随机分组，其中44名为替利珠单抗组，32名为安慰剂组。替利珠单抗组诊断1型糖尿病的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月；接受替利珠单抗治疗的患者中有19例（43%）被诊断为1型糖尿病，接受安慰剂治疗的患者中有23例（72%）被诊断为1型糖尿病。诊断1型糖尿病（替利珠单抗与安慰剂）的风险比为0.41（95％置信区间为0.22至0.78；通过调整后的Cox比例风险模型，P=0.006）。替利珠单抗的年度诊断率为14.9%，安慰剂组为35.9%。研究结果表明，替利珠单抗可延迟高风险参与者进展为临床1型糖尿病。
【10】Lancet：早期使用Vildagliptin联合二甲双胍有助于糖尿病患者血糖控制
doi：10.1016/S0140-6736(19)32131-2
早期强化治疗所带来的持续良好的血糖控制是延缓糖尿病并发症的关键。2019年9月，一项刊登在国际杂志The Lancet上的研究报告中，来自英国牛津大学哈里斯-曼彻斯特学院的科学家们通过研究发现，早期使用Vildagliptin联合二甲双胍或有助于对糖尿病患者的血糖进行有效控制。
这是一项在34个国家开展的随机、双盲、平行的组内研究，研究包括为期2周的筛查访问、为期3周的二甲双胍单独治疗和为期5年的治疗，进一步分为研究期1、2和3。2001名受试者被随机分为早期联合治疗组（n=998）和初始二甲双胍单药治疗组（n=1003）；共有1598名患者（79.9%）完成了为期5年的研究，早期联合治疗组811名（81.3%），单一治疗组787名（78.5%），联合治疗组和单药治疗组的首次治疗失败分别为429例（43.6%）和614例（62.1%），单药组治疗失败的中位时间为36.1个月，而接受早期联合治疗的患者治疗失败的中位时间超过研究时间61.9个月。与单药治疗组相比，早期联合治疗组在5年的研究时间内，早期治疗失败的相对风险显著降低(危险比0.51)，两种治疗方法安全和耐受性良好。研究结果表明，早期联合使用vildagliptin和二甲双胍或可实现新诊断II型糖尿病患者获得长期的治疗效益。
图片来源：Wikimedia
【11】JAMA：Linagliptin可改善早期糖尿病患者心血管事件风险
doi：10.1001/jama.2019.13772
2019年9月，一项刊登在国际杂志JAMA上的研究报告中，来自西南医学中心的研究人员通过研究评估了linagliptin与格列美脲治疗对早期II型糖尿病患者的心血管预后及动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素的影响。
在6042名随机参与者中，6033名参与者完成了治疗和分析，其中位随访时间为6.3年。linagliptin组356名(11.8%)患者以及格列美脲组362名(12.0%)患者出现主要终点事件(HR：0.98)符合非劣效性标准，但无优势(P=0.76)，linagliptin组2822名受试者（93.4%）和格列美脲组2856名受试者（94.9%）出现不良事件，其中linagliptin组15名受试者（0.5%）和格列美脲组16名受试者（0.5%）判定为急性胰腺炎。研究结果表明，在早期II型糖尿病伴心血管风险升高的成年人中，linagliptin可降低患者的心血管结局风险，效果与格列美脲相当。
【12】Ann Intern Med：中国最新肥胖地图：京津冀人最胖！天津人腰最粗
doi：10.7326/M19-0477
2019年10月，一项刊登在国际杂志Annals of Internal Medicine上的研究报告中，来自中国疾控中心等机构的科学家们通过研究发现，2004-2014年中国人的肥胖患病率增长了3倍多，腹型肥胖患病率增长了超过50%。2004年时，肥胖患病率为3.3%，腹型肥胖为25.9%，而到2014年，则分别激增为14.0%和31.5%。研究者还发现，不同地儿肥胖患病率不同，整体来看北方较为流行，其中京津冀大都市区是肥胖重灾区。
研究者指出，这项研究显示的肥胖的区域性差异和性别差异提示，应进一步对肥胖流行的环境进行深入研究，以对特定区域和性别进行有的放矢的干预。当前中国极为重视慢病及其危险因素的流行。“健康中国2030”强调维护全生命周期健康，并制定了15项具体行动，以倡导健康生活方式的普及，遏制肥胖等的流行，降低重大慢性病过早死亡率，增长人均健康预期寿命，并使得居民主要健康指标水平进入高收入国家行列。
【13】Diabetes Care：糖尿病增加多种感染发生风险
doi：10.2337/dc19-0653
2019年10月，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究报告中，来自美国疾控中心等机构的科学家们通过研究发现，与未患糖尿病的成年人相比，患有糖尿病的成年人发生流感、蜂窝织炎和败血症等感染的风险更高。研究者还发现，2015年成人糖尿病患者因感染而住院的比例为68.7‰，高于2000年的63.1‰。相比之下，没有糖尿病的成人上述比例分别为16.3‰和15.5‰；2008年以后，没有糖尿病的成人这一比例显著降低了7.9%，而在成人糖尿病患者中并未见降低。
与2000年相比，2015年流感、肾脏感染、蜂窝织炎、骨髓炎和败血症的发生率上升，而术后创面感染和急性支气管炎或细支气管炎的发生率下降；研究者总结道，该研究结果表明，需要加强公共卫生和医疗措施，以预防需要住院治疗的成人糖尿病患者发生感染；这项研究强调了在成人糖尿病患者，特别是年轻糖尿病患者中，需要更大程度地降低感染风险因素。
【14】Diabetes Care：含糖饮料的摄入变化与2型糖尿病的风险
doi： 10.2337/dc19-0734
2019年10月，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究报告中，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的科学家们通过研究评估了含糖饮料（包括加糖饮料和100％的果汁）和人工甜味饮料（ASB）摄入的长期变化与个体后期2型糖尿病风险之间的相关性。
文章中，研究人员随访了护士健康研究（1986–2012）中76531名女性、护士健康研究II（1991–2013）中81597名女性和卫生专业人员后续研究（1986–2012）中34224名男性。在2783210人次每年的随访期间，研究人员记录了11906次2型糖尿病事件。在调整了BMI以及饮食和生活方式的初始变量和生活方式的协变量之后，在4年随访期间内，含糖饮料的总摄入量（包括含糖饮料和100%果汁）每天增加>0.50盎司与随后4年中糖尿病的风险增加16%（95%CI为1%-34%）相关。每天增加>0.50盎司/天的ASB摄入量会使糖尿病风险增加18%（2-36%）。每天用水、咖啡或茶，而非ASB代替含糖饮料，可使糖尿病风险降低2%-10%。研究结果表明，含糖饮料或ASB的摄入量增加与2型糖尿病的发生风险有关，后者可能受到反向因果关系和监视偏倚的影响。
【15】NEJM：自动化胰岛素注射闭环系统用于1型糖尿病治疗
doi：10.1056/NEJMoa1907863
2019年11月，一项刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自弗吉尼亚大学糖尿病研究中心等机构的科学家们通过开展6个月的随机对照研究发现，自动化的胰岛素注射闭环系统或有望改善I型糖尿病患者的血糖结果。
1型糖尿病患者随机接受闭环系统(闭环组)或常规传感器增强泵(对照组)治疗，该研究的主要结果是血糖目标范围每分升70至180mg(3.9至10.0 mmol/L)。
研究共纳入168名患者，其中闭环组112人，对照组56人，患者年龄14-71岁，血糖水平5.4-10.6%。基线时，闭环组血糖达标的时间比例为61%，6个月后上升至71%，而对照组无显著变化（59%）。闭环组在血糖大于180mg/dl、平均血糖、糖化血红蛋白水平、<70mg/dl以及<54mg/dl等次要终点方面更有优势。与对照组相比，闭合组血糖<70mg/dl时间比例差异为-0.88%，6个月后平均糖化血红蛋白水平差异为-0.33%；研究结构表明，自动化的胰岛素注射闭环系统能够更好地控制1型糖尿病患者机体的血糖水平。
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