小儿嘴巴长得像“猪唇” 这种病少见又难治
2018-09-19 尚云晓 薛辛东 儿科急重症与疑难病例诊治评述
小儿皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是一种相对少见而难治的结缔组织病，以皮肤损害和横纹肌非化脓性炎症为特征，表现为严重的皮肤损害、进行性对称性肌无力、肌痛，随着肌无力的进展可出现吞咽困难、呼吸困难而危及生命；血肌酶上升，肌电图（EMG）改变，肌活检异常。呈慢性进展，病程长，易并发感染。
小儿皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是一种相对少见而难治的结缔组织病，以皮肤损害和横纹肌非化脓性炎症为特征，表现为严重的皮肤损害、进行性对称性肌无力、肌痛，随着肌无力的进展可出现吞咽困难、呼吸困难而危及生命；血肌酶上升，肌电图（EMG）改变，肌活检异常。呈慢性进展，病程长，易并发感染。
本病最小4个月发病，国内多在1～2岁以上发病，平均9岁，每年的2～4月份多见，呈散发性，个别有家族史。其发病率约0.5／10万～8／10万。我院儿科每年收治约3～5例。
目前认为感染（病毒、弓形体）与本病有关。发病的过程大致如下：诱发因素（病毒）作用，使来自病毒的抗原和肌肉自身抗原的多肽由巨噬细胞呈递给T细胞，导致T淋巴细胞的增殖分化，活化的T细胞释放IL‐2和IFN‐γ等细胞因子。IL‐2促进T细胞的进一步活化，而IFN‐γ能激活吞噬细胞，后者释放T NF和IL‐1，局部释放的TNF和IFN‐γ诱导肌细胞表达MHC‐1 Ⅱ类抗原和ICA M‐1。最后B淋巴细胞产生抗体，CD8＋的T细胞直接或释放淋巴因子导致细胞介导的血管、肌肉损害，而吞噬细胞直接或释放TNF进一步加速肌肉损害。
病理变化为肌束周分布的肌纤维萎缩和再生，B淋巴细胞、单核细胞浸润在间质小血管周围，血管内皮细胞增生，C3和IgG沉积于血管壁、肌膜和肌浆中，肌纤维及其周围有T细胞和NK细胞的激活。电镜下曾见到多种类型的病毒样颗粒如Cox、微小RNA病毒、（副）黏病毒等，支持病毒发病说。电镜下所见与光镜基本一致，除了有吞噬细胞、肌纤维坏死外，还可见毛细血管内皮细胞肿胀，肌内线粒体、糖原颗粒和脂滴增多。
本病的预后较成人好，薛鸾［中华内科杂志，1997，36（1）：32‐35］总结上海市皮肌炎医疗协作中心119例DM，其2、5年生存率分别为75.3%、53.2%。生存曲线显示，3年内死亡幅度较大，3～7年死亡幅度变小，而7年以后无患者死亡。本病并发肿瘤少见。应用肾上腺糖皮质激素前，病死率达38%～60%，而应用激素后缓解率达100%，病死率明显下降，至少1／2儿童可长期缓解。
【病例介绍】
患儿，男，7岁。面部皮肤紫红色斑1年，发热、乏力、肌痛2周。面部红斑逐渐加重，晨起上睑水肿。发热呈不规则热，38℃左右，伴乏力，上楼困难，下肢肌肉不适感。近日上唇肿胀如“猪唇”，食欲差。既往史：生后患先天性心脏病，室间隔缺损于5岁手术治愈。
体格检查：神清，状态差。发育稍落后。皮疹在面部，双上睑肿胀，呈暗紫红色，有少量脱屑。巩膜白色，浅表淋巴结未及，上唇肿胀明显变厚呈“猪唇”状。颈软，呼吸平稳，心肺正常。全腹平软，肝大肋下2.0c m，脾未及。双下肢肌力Ⅲ级，肌张力及肌容积正常。
辅助检查：血常规WBC 17﹒4 ×109／L，N 0﹒70，L 0﹒30，Hb 133g／L，PLT 147 ×109／L。尿便常规正常。酶学升高：CPK 2440U／L，CK MB 431U／L，LDH 342U／L，AST 73U／L，ALT 24U／L。血C3 32mg／L，ESR 42mm，RF阴性，ANA阴性，CRP阳性，ENA多肽抗体阴性。蛋白电泳：A 42g／L，α1 5﹒4%，α27﹒9%，β12.7%，γ37.3%。狼疮细胞阴性。
ECG正常。胸片正常。食管钡餐透视异常，食管下段钡剂通过缓慢，梨状窝有少量钡剂潴留。EMG：电波幅降低，出现自发性纤颤，考虑为肌源性疾病。肌肉活检：横纹肌组织，肌纤维有不同程度浊肿，部分断裂，间质有灶性淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润及出血，小血管周围有少量淋巴细胞浸润。表皮轻度角化、萎缩，其底层液化，真皮浅层小血管周围有少量淋巴细胞及浆细胞浸润，真皮深层纤维组织增生并胶原化。
入院诊断：皮肌炎。
【治疗措施】
1﹒由于发热、WBC高，考虑可能合并感染，滴注头孢拉定100mg／（kg ?d）达7天，但热不退。
2﹒肾上腺皮质激素泼尼松1mg／（kg ?d），分3次口服，第8天热止，“猪唇”明显减轻，肌痛消失，能正常活动，皮疹色变淡。持续应用4周后减量，每月减1／4，并改为隔天晨9～10时顿服，并以最小量5mg／d维持。
3﹒激素治疗期间口服钙，每天800～1000mg，维生素D 5000U／d，持续1个月后停用。并注意保护，防止感染。
4﹒维持到9个月时症状复发。改用甲泼尼龙15mg／（kg ?d），持续3天滴注，重新全程足量激素治疗，虽然热退，但一直软弱无力，食欲缺乏，面部红疹出现，血清CPK不下降到正常，联合应用MTX 5mg／周推注，持续应用4次，因感染再次加重，合并DIC而亡。
【诊治评述】
1﹒1975年，Bohan和Peter提出了本病的诊断标准。1982年，Maddin修订标准。WHO也提出了标准。一般包括：
（1）皮肤特征性皮疹。
（2）肢带肌和颈前区屈肌呈对称性软弱无力，有时伴吞咽困难或呼吸肌无力。
（3）肌酶学升高。
（4）EMG呈肌源性损害。
（5）肌活检示病变的横纹肌纤维变性坏死被吞噬、再生以及单个核细胞的浸润。
2﹒本例男孩曾有先天性心脏病史，确诊较慢，迁延1年，最后因“猪唇”，发热来诊，确诊后予激素治疗，短期内效果好，但复发后效果差，虽加用MTX，但合并感染而亡。
3﹒本病的皮肤症状先于其他症状，发热、关节痛、ECG异常比成人多见。特征性皮疹分为2类：①眶周水肿性暗紫红斑：多在上睑，其上脱屑，初为一侧，此点与SLE不同。闭眼时近睑缘处可见明显扩张的树枝状毛细血管，偶见淤点；②Gottron征：位于关节伸面，多见于掌指关节和指间关节伸面及趾关节伸面，并可见于肘、膝、内踝等处。皮疹可反复出现，多与病情活动有关。肌肉症状作为初发者很低，对称性近端肌无力为本病特点，皮肤瘙痒存在，约20%以下有雷诺现象及关节痛。以肌无力、肌痛和肌萎缩为主要症状，下肢比上肢明显，屈肌较伸肌严重，造成活动障碍，累及呼吸肌，咽喉麻痹：吞咽呛咳、困难，声嘶或发音低沉无力甚至呼吸困难。以呼吸、消化、心脏为主要受累器官，30.3%有间质性肺炎，38.7%吞咽困难、消化道出血或自发性腹膜炎，22.7%有ECG改变，包括STT改变、窦性心动过速、传导阻滞等。
慢性表现可见钙沉着，发生率约11.9%～35.8%，钙沉着的发生在病程1～7年，平均2年左右，钙化团块可破溃到表皮并引流出石灰样物质，X线和放射性核素骨扫描有助于早期诊断。
偶发视损害、末梢神经炎、癫痫发作、蛛网膜下腔出血、心包炎、肾炎及肝脾淋巴结肿大。
4﹒本病的实验室检查多无特异性。约1／3嗜酸性粒细胞增高。CPK尤其是MM型同工酶升高（75.6%）具有显著价值，而ENA抗体谱多无变化。
EMG表现为肌源性损害占46.2%，其阳性率下肢＞上肢、屈肌＞伸肌，用股二头肌和腓肠肌可提高阳性率。表现：①波幅降低；②时限短缩重现；③自发性纤颤电位出现；④插入电位延长；⑤多相波增多，波型异常。
肌肉活检是确诊指标，典型变占71.4%，约15%正常。需注意的是，病理变化是动态的、区域分布的，即使同一组肌肉中病变分布也不一定均匀，故应连续切片，必要时做多部位活检、皮肤活检、皮疹局部活检。
肌肉CT或MRI，认为与活检有一致性。肌肉体积缩小、肥大、间隙增宽及密度改变（降低），下肢为主，尤以大小腿后侧屈肌为著，表现为早期点状、条索状低密度区，而后呈蜂窝状、蚕蚀状改变，最后均片状。T2WI和STIR中炎症区高信号。
5﹒治疗进展
（1）肾上腺皮质激素：仍是首选药物，含氟激素（如地塞米松）易引起激素性肌痛，应避用。泼尼松初发者1mg／（kg?d），慢性或复发者2mg／（kg ?d），每天3次口服，症状好转后，足量至少4～8周可减量，每月减1／4，也可每2～3周调整1次，减量时改为隔天晨顿服。一般稳定6个月～1年后方可停药，也有人认为需2～4年或更长，维持量0.1mg／（kg ?d）。一旦激素“反跳”，用原量或甲泼尼松龙来控制，改服维持量不少于6个月。
（2）免疫抑制剂适应证为：①严重或病程较长者；②激素足量2～4个月仍无效者；③激素副作用太大而中断治疗者。MTX为首选，每周2～8mg，自小剂量开始，也有人应用每周2～6mg／kg，一般在治疗后3～78周，平均35周见效。本例应用时间较短，评估困难。也可试用硫唑嘌呤、CTX、CysA等。
（3）血浆置换术：兴起于20世纪80年代，可清除循环中的免疫因子，对难治或严重的病例可试用。副作用：短暂性血压升高和抗凝反应。
（4）I VIG：有人用1g／（kg ?d），每月连用2天，或0.4／（kg ?d）每月连用5天，4个月为一疗程。由于价格昂贵，本病较少用，缺乏对照分析，故尚待评价。
（5）氦氖激光血管内照射（ILIB）：通过弱激光刺激作用和光化学作用，调节酶活性、蛋白质和核酸的合成，改变血液流变学性质，调节免疫状态，促进炎症吸收，加速上皮生长。2mW，每天1次，每次40分钟，5次1疗程，疗程间隔2～3天，对皮肤损害作用较迅速。
（6）其他药物：如抗癌药氯喹、蛋白同化激素康力龙、青霉胺等。
（7）中药：雷公藤多甙或方剂。
6﹒预后小儿好于成人。卢燕报告［中华儿科杂志，1998，36（8）：497‐499］15年79例皮肌炎，随访认为急性发病、体温升高、伴发肿瘤和肺间质纤维化为不利预后因素。死因以肺内感染与恶性肿瘤为主，心脏异常、吞咽困难、病情不缓解、单用激素也是预后差的因素。
【临床经验】
本病作为慢性病，急性期应卧床，避免寒冷、感染，给予高蛋白、高热量饮食。适当进行肢体锻炼以防止肌肉萎缩，结合按摩、水疗、电疗等以保护肢体功能并避光照。
1﹒作为少见病，诊断应慎重但必须及时，以便尽早（病程＜3个月）应用激素治疗。症状越轻，病情恢复越快。一般对激素的反应优于SLE，必要时及时加用免疫抑制剂，不能过于保守。
2﹒激素停药过早、减量过快是导致反复的主因。原则是“足、长、慢”：剂量要足，维持要长，减量要慢。减量时考虑酶学、肌力、E MG的变化并依据结果调整剂量。
3﹒若激素治疗3个月，CPK不降，说明无效，应尽快停药或更换方案。
4﹒激素应用后以CPK监测，正常而首次减量后，又见上升，即使在正常范围内，亦不宜再予减量，因为再减量，CPK会更高致复发。若治疗中CPK升高，复发，应重新加大量或联合用药。
5﹒必须与神经源性肌病（重症肌无力、肌营养不良）和感染性肌炎相区别。
6﹒长期用激素，若肌无力持续存在或加重，尤以下肢明显，而CPK正常或无变化时，应考虑激素性肌病，激素减量，症状改善。
7﹒伴广泛性皮损和瘙痒者可能潜在恶性肿瘤，为一般人群发生率的5～11倍。
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