PNAS：加利福尼亚大学开发利用“合成致死作用”靶向癌症的新方法

随着基因组测序技术的进步，癌症治疗手段越来越趋向于利用“合成致死”效应，即利用癌症特有的基因缺陷来识别对癌细胞生存至关重要的靶点。当不同基因中的非致死突变在细胞中累积，就会引起对癌细胞的“合成致死”效应。

在2020年7月27日于《美国科学院院报》（PNAS）上在线发表的一篇论文“FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination”中，美国路德维希癌症研究所圣地亚哥分部和加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，抑制一种关键酶，就能引起两种主要类型的乳腺癌和卵巢癌细胞死亡，并成功在小鼠实验中抑制了肿瘤生长。

该研究小组由路德维希癌症研究所圣地亚哥分部的细胞分子医学教授Richard D.Kolodner博士领导。他们利用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）进行研究，以寻找合成致命关系。（酿酒酵母是一种用于基础研究的酵母）根据美国国家癌症研究所统计，乳腺癌是美国最常见的癌症类型，每年约有27.6万例新病例；前列腺癌是第四大最常见的癌症，每年新增约19.2万例新病例；而卵巢癌排在第17位，每年新增约2.2万例新病例。

BRCA1和BRCA2基因通常可起到预防乳腺癌和卵巢癌以及其他癌症的作用，但一旦发生突变，就可能会导致一个人更容易患乳腺癌或卵巢癌，或在更年轻的时候患癌症。据美国国家乳腺癌基金会（National breast cancer Foundation）统计，不到10%的乳腺癌患者有BRCA突变，但据估计，55%至65%的BRCA1基因突变女性在70岁之前会患上乳腺癌，而有BRCA2基因突变的女性中约有45%会在70岁之前患上乳腺癌。由此可见，具有BRCA突变的女性患卵巢癌的风险增加，而同样具有BRCA突变的男性患乳腺癌和前列腺癌的风险增加。

在这项研究中，研究人员把注意力集中在皮瓣核酸内切酶1（FEN1）上，这是一种参与DNA复制和修复的DNA结构特异性核酸内切酶。研究人员发现，当他们使用小分子抑制剂或基因消融术阻断FEN1的功能时，BRCA1和BRCA2突变型癌细胞系将被优先杀死。而值得注意的是，正常细胞是可以从FEN1抑制中恢复的。

随后，Kolodner博士及其同事在免疫受损的小鼠异种移植模型中测试了该方法，发现抑制FEN1的作用，显着降低了小鼠体内肿瘤的生长速度。

研究人员表示，他们的发现具有两方面的重要意义：他们强调了使用酿酒酵母作为发现合成致死关系的遗传学工具的价值，并确定了FEN1抑制剂可作为癌症治疗剂，可以据此进一步开发，以治疗那些具有目标弱点的癌症。

原始出处：

Elaine Guo， Yuki Ishii， James Mueller， et al. FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2020.