真武汤和lactiflorin通过Nrf2激活减轻尿毒症引起的心脏内皮损伤

心血管疾病 （CVD） 已成为慢性肾脏病 （CKD） 患者最普遍和最严重的并发症之一。由慢性肾脏异常引起的心脏病被定义为4型心肾综合征，也称为慢性肾心综合征（CRCS）。肾脏疾病被认为是加速冠状动脉疾病的主要诱因，冠状动脉疾病会导致压力和容量超负荷，导致左心室肥厚和其他不良心血管事件。心血管相关的CKD占CKD人群死亡率的50%以上，并且随着肾功能的逐渐恶化，这一比例呈指数级增长。因此，预防CRCS的进展至关重要。

尽管传统的心血管危险因素在临床治疗中得到控制，但CKD患者的心血管死亡率仍然很高。非传统的CKD特异性CVD危险因素已被广泛研究。最近的研究表明，蛋白质结合的尿毒症毒素 （PBUT） 通过改变氧化应激、内皮功能障碍、炎症和直接心脏毒性，对 CRCS 产生有害影响。此外，氧化应激已被证明是许多这些过程的基础。过度的氧化应激导致活性氧（ROS）的积累，增加NADPH氧化酶的水平，这也伴随着引发和传播炎症级联反应的促炎细胞因子升高。

抗氧化防御的主要调节因子NF-E2相关因子2（Nrf2）可以有效保护内皮细胞免受氧化损伤。Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）-Cullin 3（Cul3）E3-Rbx1连接酶的活性在氧化应激下受到抑制，然后Nrf2易位到细胞核中并与抗氧化反应元件（AREs）结合以介导其靶基因的转录。

作为源自《伤寒论》的传统医学经典方剂，真武汤（ZWD）数千年来一直用于心源性/肾性水肿的临床治疗，由茯苓、芍药、生姜、附子、白术组成。ZWD具有多种生物活性，与保护肾功能和抗炎作用相关。ZWD已被证明对CRCS患者有实质性影响，但其潜在机制仍不清楚。在研究者初步实验中，ZWD减轻了5/6肾切除小鼠的心脏功能障碍，这与Nrf2信号对内皮细胞的保护作用有关。因此，研究者旨在研究真武汤对尿毒症心肌病的作用及其潜在机制，为临床治疗CRS 4型提供潜在靶点。

材料和方法：采用5/6只肾切除小鼠进行体内实验。通过超声心动图和组织染色评价真武汤的心脏保护作用。RNA序列数据用于研究潜在的药理学机制。目标和活性成分的预测基于我们之前的策略。随后，在体外实验中验证了所选化合物的保护作用。

结果：真武汤减轻了5/6肾切除小鼠的心脏功能障碍和内皮损伤，其机制可能与炎症过程和氧化应激有关。Nrf2信号通路的激活被预测为真武汤保护内皮细胞的潜在靶点。通过我们的机器学习策略，研究者发现，作为真武汤中的一种成分，lactiflorin通过阻断Keap1和激活Nrf2来减轻IS诱导的内皮细胞损伤。

总之，研究者证明了真武汤可以改善与氧化应激和炎症的潜在病理生理学相关的心功能障碍和内皮损伤。Lactiflorin通过激活Keap1-Nrf2信号通路抑制尿毒症毒素诱导的内皮损伤，为CRCS治疗干预提供潜在靶点。该实验为新药的发现提供了理论基础。

参考文献：Liu X, Li Y, Ni SH, et al. Zhen-Wu decoction and lactiflorin, an ingredient predicted by in silico modelling, alleviate uremia induced cardiac endothelial injury via Nrf2 activation. J Ethnopharmacol. 2022;298:115579. doi:10.1016/j.jep.2022.115579