诺普特罗可减弱野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是一种由肺小动脉细胞增殖和纤维化引起的慢性严重心肺综合征，导致肺血管阻力进行性增加。各种形式的 PAH 的患病率约为每百万人 15-50 人，年发病率为每百万人 2.4 人 。目前的靶向治疗，单独或联合使用，可以改善肺血管功能和血流动力学，并降低住院率。然而，除了依前列醇提高了 WHO 功能 IV 级 PAH 患者的生存率，其他药物并没有降低死亡率。这些治疗都没有解决血管的持续损失和重塑，长期结果仍然很差。

肺血管重构是 PAH 病理生理过程的一个特征，包括肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 和成纤维细胞的异常增殖以及肺动脉内皮细胞的内皮间充质转化。大量先前的研究发现，许多传统的草药成分，如百里醌、芒柄花素和白藜芦醇，可以有效抑制平滑肌细胞的增殖，从而显着减弱动物模型中的肺血管重塑。此外，PAH 的血管重塑过程与先天性和适应性免疫系统密切相关。血管周围炎性细胞的过度浸润和局部炎性因子的释放导致不同血管细胞过度增殖和表型转化，引起血管壁三层结构的变化。羌托特罗是一种直链呋喃香豆素，是从羌活的根茎中分离得到的一种活性化合物。以往的研究报道，诺托特罗对一些癌细胞系表现出初步的抗增殖作用，如HEPG-2、McF-7和C6等。此外，它还可以抑制人急性白血病 HL-60 细胞的增殖、凋亡、分化和细胞周期。除此之外，诺特罗治疗减少了滑膜炎和结构性软骨和骨损伤，减少了胶原性关节炎小鼠滑膜组织中 F4/80 +和 iNOS +炎性巨噬细胞的数量，并抑制了 IL-1β、TNF- 的产生。 α 和 IL-6 在病变和循环中的促炎因子。考虑到诺托特罗对实验动物和细胞系的抗增殖和抗炎特性，我们因此假设诺托特罗在改善​​野百合碱注射大鼠 PAH 进展方面可能发挥类似作用。

为了验证这一假设，我们在体内检测了野百合碱诱导的 PAH 大鼠并用诺托特罗治疗它们。特别是，我们讨论了诺普特罗是否在抑制 PASMCs 的增殖和炎症中发挥有益作用。在体外，我们研究了诺托特罗对缺氧环境下PASMC增殖和迁移的影响。

研究方法：

在体内，我们进行了单宁片（MCT）诱导的PAH大鼠，并用诺特罗治疗3周。然后，对大鼠进行超声心动图和RV导管检查。采集心脏和肺部标本进行大体检查、组织学检查和炎症分子表达的检测。在体外，人肺动脉平滑肌细胞（HPASMCs）在缺氧后用notopterol处理；然后，用细胞计数试剂盒-8和Edu试验评估细胞增殖，用伤口愈合试验检测细胞迁移。

研究结果：

我们发现，notopterol改善了MCT诱导的PAH大鼠的死亡率和RV功能，同时降低了右心室收缩压。此外，notopterol减少了右心室肥大和纤维化，它也缓解了肺血管重塑和MCT引起的肌肉化。此外，notopterol减轻了PAH大鼠肺部的促炎症因子（IL-1β，IL-6）和PCNA。对于培养的HPASMCs受到缺氧的影响，我们发现，notopterol可以抑制HPASMCs的增殖和迁移。

图 1. Notopterol 可提高肺动脉高压大鼠的死亡率。

研究结论：

我们的研究表明，notopterol在肺动脉中发挥了抗炎和抗增殖的作用，这可能有助于预防PAH。诺托特罗可以抑制PASMCs增殖和迁移，降低IL-1β和IL-6的表达，从而减轻MCT诱导的PAH大鼠血管重构，从而降低RVSP，降低大鼠死亡率。这些发现可能为诺托特罗在治疗 PAH 中的应用提供证据。

参考文献：

Huang L, Li H, Huang S, Wang S, Liu Q, Luo L, Gan S, Fu G, Zou P, Chen G, Wu Z. Notopterol Attenuates Monocrotaline-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Rat. Front Cardiovasc Med. 2022 Jun 3;9:859422. doi: 10.3389/fcvm.2022.859422. PMID: 35722110; PMCID: PMC9203832.