Nat Med：旧伤未愈又添新伤，BNT162b2-mRNA疫苗接种个体中SARS-CoV-2变异的突破率增加

SARS-CoV-2的大规模疫苗接种目前正在全球范围内进行，为可能很快缓解COVID-19大流行带来了希望。在以色列，疫苗接种于2020年12月20日开始，主要是BNT162b2 mRNA疫苗，到2021年3月中旬，超过80%的合格人群(所有16岁及以上个人)接种了至少一剂疫苗。在临床试验中，BNT162b2 mRNA疫苗在预防症状性疾病方面显示出95%的有效性;在以色列的真实世界中也发现了同样高的保护效果。然而，人们对针对各种SARS-CoV-2毒株的疫苗的有效性感到担忧。特别是最近WHO(世界卫生组织)定义为变异菌株（VOCs）的三种菌株:B.1.1.7菌株(首次在英国发现)、B.1.351菌株(首次在南非发现)和P.1菌株(首次在巴西发现)。越来越多的证据表明，B.1.1.7菌株比原来的菌株传播得更快，导致更多的感染。

有人担心B.1.351和P.1菌株能够克服以前对SARS-CoV-2的免疫力。有研究表明，与具有或不具有全球显性D614G改变的早期循环分离株相比，BNT162b2 mRNA疫苗诱导的血清对B.1.1.7的中和作用类似或略有降低。相反，B.1.351的中和显著降低，而其他研究表明，中和相对于B.1.1.7和B.1.351仍然较高。中和研究没有捕捉到的T细胞反应，也被证明在接种疫苗后对这些变异保持稳定。因此，目前尚不清楚VOCs是否能介导BNT162b2疫苗在现实环境中的突破，在现实环境中，该疫苗能诱导持续的抗体和T细胞应答。

最近，Nature Medicine杂志发文，通过比较B.1.1.7和B.1.351菌株在已接种的感染个体和未接种的感染个体中的分布，检验了B.1.1.7和B.1.351菌株能够克服BNT162b2 mRNA疫苗保护的假设。

该研究利用病毒基因组测序对来自以色列Clalit卫生服务中心的BNT162b2 mRNA疫苗接种者进行了匹配队列研究，检测了VOCs在感染中的分布，并假设如果疫苗对VOCs的有效性降低，突破性病例中VOCs的比例将高于未接种疫苗的对照组。

配对病例和对照的人口统计数据

SARS-CoV-2阳性样本的变异频率。a，研究期间的变异频率，包括在整个研究中收集的样本数量。所有的数值都是通过7天滑动窗口的平均值计算出来的。研究中测序的所有样本均在此，包括未配对的样本。b，四组变异菌株突破频率。饼图显示配对接种疫苗病例与未接种疫苗对照中各变异(B.1.1.7, B.1.351和WT)的比例，病例在左侧，相关对照在右侧。图中只显示成对的样本。

通过分析来自鼻咽拭子的813个病毒基因组序列，发现与对照组相比，在第二次接种后至少7天检测为阳性的接种者感染了不成比例的B.1.351病毒。在第一次注射后2周至第二次注射后6天之间检测呈阳性的人受B.1.1.7感染的比例格外高。

上图显示根据有效性和VOC区分匹配接种病例和未接种对照的结果。一个单元格代表给定变体的一致性(左上和右下)或不一致性(右上或左下)的成对数量。左边的面板关注B.1.1.7和WT之间的比较(去掉B.1.351配对)，而右边的面板关注B.1.351和WT或B.1.1.7之间的比较(合称为“其他”)。值得注意的是，麦克尼马尔检验只关注不一致样本的比较。在疫苗对所有变异均有效的零假设下，期望每个表中右上格和左下格中不一致对的数量相等。

在接种后几周内SARS-CoV-2变异突破分布。前三个面板对应剂量1组，后三个面板对应剂量2组。每一组样品的对数和隔离日期范围都注明了。14 - 20天的剂量2 B.1.351病例是在第二次接种后14天隔离的。

上图显示的是该研究中SARS-CoV-2样本的最大似然系统发育树。接种者用紫色或绿色表示，未接种者用棕色表示，黑色序列是来自以色列的公开序列(标记为“其他”)。B.1.1.7、B.1.351和WT序列组成的分支分别用蓝色、橙色和灰色圈起来。

该研究发现在两个特定时间窗内发生的疫苗突破性感染中，VOCs的比例增加。在第二次接种后7-14天，完全接种了BNT162b2的个体中，与匹配的未接种对照相比，B.1.351的比例有所增加。此外，与匹配的未接种对照相比，在第一次接种后14天至第二次接种后6天，部分接种个体中B.1.1.7的比例增加，然而，没有发现B.1.1.7在第二次注射后一周或更长时间内突破率增加的证据。没有足够的数据来评估B.1.351在第1剂类中的突破率。这些结果通常与体外中和试验的结果一致，体外中和试验显示，在完全接种疫苗的个体中，对B.1.351的中和作用大幅降低，而对B.1.1.7的中和作用几乎没有降低。总的来说，该研究还表明，基于血清的中和研究可能为SARS-CoV-2的现实生活保护提供一个很好的代理。虽然这仍有待更广泛的测试，但它表明，在出现新的SARS-CoV-2 VOCs的情况下，中和研究可能是建立现实世界研究之前的一个迅速有效的第一步。

这些发现表明，在特定的时间窗内，疫苗对B.1.351和B.1.1.7这两种VOCs的有效性都降低了。应严格跟踪病毒变异以及增加疫苗接种以防止VOCs传播的重要性。

原文出处

Kustin, T., Harel, N., Finkel, U. et al. Evidence for increased breakthrough rates of SARS-CoV-2 variants of concern in BNT162b2-mRNA-vaccinated individuals. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01413-7