Mol Cancer Ther:对抗三阴乳腺癌化疗耐药性,MPS1靶点新药“重振”紫杉醇功效
2019-10-15 杜姝 生物探索
在乳腺癌里,有一种类叫做“三阴性乳腺癌”,尽管它大概只占乳腺癌总数的10%,但其造成的死亡病例,却占到了乳腺癌患者死亡数的1/4!由于该肿瘤细胞缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her2),其治疗一直缺乏有效的靶向药物来延缓其患者的无进展生存期。
目前,靶向微管的药物(如紫杉醇)尽管存在副作用,但仍被视为对抗三重阴性乳腺癌的标准疗法。但不可忽视的是,某些癌细胞会狡猾地 “躲过一劫”,并导致患者对治疗产生抗药性。
来自伦敦癌症研究所(ICR)的癌症生物学和治疗学教授Spiros Linardopoulos及其同事也关注到了这一临床现象,他们渴望找到一种方法来阻止这类“越狱”事件发生。目前,其团队最新结果已发表在《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。
之前的研究发现,癌细胞因自行设定增殖速度而变得强大,可一旦它们分裂速度过快,则会在细胞增殖过程中导致DNA复制错误,尤其是染色体数量出现错误,而这些错误最终将导致癌细胞“自杀”。研究人员猜想,既然了解了癌细胞“自杀”的发生机制,那是不是可以依此来进行药物治疗呢?
研究人员关注了一款来自Boston Pharmaceuticals名为BOS172722的Mps1激酶抑制剂药物,该药物可迫使癌细胞的加速分裂以导致细胞凋亡。其关注点在于:含单极纺锤体1(Mps1,也称为TTK)在内的多种有丝分裂激酶维持了染色体的稳定性,对染色体对齐和纺锤体装配检查点(SAC)起到至关重要的作用。而BOS172722可通过靶向MPS1迫使细胞加速有丝分裂,导致染色体错位和错聚,终将引发细胞凋亡,对化疗后产生耐药性的癌症患者存在积极意义。
研究人员还观察到,单独使用紫杉醇来阻断MPS1以加速细胞分裂所需的时间为110分钟,单独使用BOS172722所需的时间为52分钟,但紫杉醇+BOS172722联合用药后其所需时间仅仅为15分钟。让人震惊地是,单独使用紫杉醇治疗后的癌细胞仍有40%存活,而联合用药后的所有的癌细胞均分裂为染色体异常细胞,全部“自杀”完毕。
BOS172722体外效力与PTEN状态、增殖率和SAC活性的关系.为了验证其联合用药的有效性,研究人员在三种三阴性乳腺癌的小鼠模型中展开了相关测试,其中一组小鼠模型中的癌细胞已扩散至肺部。研究结果显示, 当BOS 172722与紫杉醇联合用于小鼠时,MPS1抑制剂在较低剂量下也仍存在有效性,并且在几乎完全消除肿瘤的剂量下,小鼠仍耐受良好。该组合对三个月的肿瘤缩小和存活有显着的促进作用。
ICR研究人员还在研究中指出:此联合疗法的优势在于BOS172722是一种口服药物,便于患者用药。目前,该联合治疗的1期试验已在英国开启,预计招募约68名实体瘤患者,并于2020年底完成试验。
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