Prader-Willi综合征:症状体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2022-08-17 MedSci原创 MedSci原创

普拉德-威利综合征 (Prader-Willi syndrome)又称低肌张力-低智力-性腺发育低下-肥胖综合征,患有这种病的人在新生儿期喂养困难、生长缓慢,一般自2岁左右开始无节制饮食,因此导致体重

普拉德-威利综合征 (Prader-Willi syndrome),又称为Prader-Labhar-Willi综合征、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。患有这种病的人在新生儿期喂养困难、生长缓慢,一般自2岁左右开始无节制饮食,因此导致体重持续增加及严重肥胖,需预防因肥胖导致的糖尿病、高血脂、高血压、脊柱侧弯等症状。病因源于第15号染色体基因缺陷,患儿拥有正常语言能力,但实际智商低于普通人。

最初在 1956 年的医学文献中描述,PWS 是第一个被证实是由印记错误引起的疾病(见原因部分)。它是威胁生命的儿童肥胖最常见的遗传原因。这种疾病曾经被称为性腺机能减退、肌张力减退、精神减退、肥胖 (HHHO)。

一、一般介绍

Prader-Willi 综合征 (PWS) 是一种遗传性多系统疾病,其特征是婴儿期嗜睡、肌张力减弱(肌张力减退)、吸吮无力和进食困难,体重增加和生长不良以及其他激素缺乏。在儿童时期,这种疾病的特征包括身材矮小、生殖器小和食欲过盛。受影响的人在吃完饭后不会感到满意(饱腹感)。如果不进行干预,暴饮暴食会导致危及生命的肥胖症的发作。食物强迫症需要不断的监督。患有严重肥胖症的人患心功能不全、睡眠呼吸暂停、糖尿病、呼吸系统问题和其他可能导致危及生命的并发症的严重疾病的风险可能会增加。所有患有 PWS 的人都有一些认知障碍,范围从低正常智力和学习障碍到轻度至中度智力障碍。行为问题很常见,可能包括脾气暴躁、强迫/强迫行为和扒皮。运动里程碑和语言发展经常延迟。 PWS 的发生是由于从父亲的 15 号染色体上删除时影响 15 号染色体近端长臂中的某些基因的异常,因此称为基因组印记疾病,它取决于捐赠染色体的父母的性别,导致染色体缺陷孩子。这些异常通常是由卵子或精子发育中的随机(零星)错误引起的,但有时是遗传的。

二、症状与体征

PWS 的症状和严重程度因人而异。该疾病的许多特征是非特异性的,其他特征可能会随着时间的推移缓慢发展或可能很微妙。需要注意的是,受影响的个体可能没有下面讨论的所有症状。受影响的个人应该与他们的医生和医疗团队讨论他们的具体病例、相关症状和总体预后。这通常需要临床遗传学家或具有这种遗传疾病经验的遗传咨询师的意见,以提供有关该疾病的最新和准确信息,并讨论基因检测选项或治疗计划。

最初,婴儿会表现出肌肉张力减弱(肌张力减退),这会导致婴儿在抱时感到“松软”。通常很严重的婴儿肌张力减退几乎是该疾病的普遍特征。低张力可能在出生前(产前)出现,可能导致胎动减少和胎儿位置异常(例如臀位)。产前肌张力减退与需要辅助分娩的风险增加有关。出生后,肌张力减退与嗜睡、哭声微弱、对刺激的反应性差以及包括吸吮能力差在内的反射性差有关,这会导致喂养困难和发育迟缓。婴儿通常无法母乳喂养,可能需要管饲。随着时间的推移,肌张力减退会慢慢改善,但一些患有 PWS 的成年人可能会继续出现某种程度的肌张力减退。

受影响的婴儿还可能具有独特的面部特征,包括杏仁状的眼睛、薄的上唇、下垂的嘴、狭窄的鼻梁、狭窄的前额和不成比例的长而窄的头部(长头畸形)。独特的面部特征在出生后不久就会很明显,或者随着时间的推移可能会慢慢发展。

随着受影响的婴儿长大,他们的喂养和食欲会有所改善,并且会适当地成长。通常,在 2-4.5 岁之间,他们的体重会增加,尽管食欲或热量摄入可能没有明显变化。在 4.5-8 岁之间,食欲和热量摄入通常会增加,之后通常会出现需要吃大量食物(食欲过盛),这通常是因为他们在完成一餐后感到不满足(饱腹感)。此外,如果不接受生长激素替代治疗,PWS 患者的卡路里需求会减少,因为肌肉不足、新陈代谢降低和体力活动减少。因此,如果不加以控制,就会出现暴饮暴食、体重迅速增加和病态肥胖。并非所有受影响的儿童都会经历这些阶段。

如果不加以控制和治疗,病态肥胖可能会发展,可能导致危及生命的心脏和肺部并发症、糖尿病、高血压(高血压)和其他严重并发症。进食的冲动是如此强烈,以至于患有这种疾病的人如果不受监督,可能会因食用有害食物(如变质食物或垃圾)以及过量食用对胃有害而危及自己。受影响的儿童还可能表现出与食物有关的异常行为,包括囤积和/或觅食、偷食物和偷钱购买食物。

由于暴饮暴食,一些受影响的人出现了严重的、危及生命的胃肠道并发症。此类并发症可能包括严重腹胀(胃扩张),肠壁出现孔或撕裂(穿孔)和组织损失(坏死)。注意到它们减少了胃排空和吞咽困难。

患有 PWS 的儿童也有不同程度的认知障碍,从具有学习障碍的临界或低正常智力到轻度至中度智力障碍。运动里程碑(例如走路或坐起)和语言发展的实现通常会延迟。

受影响的儿童通常具有甜美可爱的性格,但通常会出现明显的行为问题。此类问题可能包括脾气暴躁、固执、强迫/强迫行为、操纵行为和皮肤采摘,这可能导致慢性开放性伤口、疤痕和感染。在某些情况下,行为特征可能暗示自闭症。大约 10-20% 的晚期青少年和年轻人会出现精神病。有证据表明,15 号染色体缺陷的类型可能与某些学习和行为问题有关。

性腺机能减退是 PWS 中的常见发现。性腺机能减退是指性器官、男性睾丸和女性卵巢功能不足。受影响个体的性器官不能产生足够的性激素,这可能导致性器官发育不全、青春期发育不全、青春期延迟和不育。出生时生殖器发育不全很明显。受影响的男性可能表现出阴茎小、阴囊发育不全和睾丸小。一个或两个睾丸未能下降(隐睾)也是一个常见的发现。受影响的女性可能会表现出异常小的阴蒂或小阴唇。没有月经周期(原发性闭经)很常见,在某些情况下,最初的月经期(初潮)可能要到 30 岁或以上才出现。

患有 PWS 的个体患有生长激素 (GH) 不足,这种情况的特征是垂体前叶分泌生长激素不足,垂体前叶是位于大脑底部的一个小腺体,负责产生几种激素。根据性别和年龄(身材矮小),儿童可能明显低于平均身高。 GH缺乏影响儿童和成人,受影响个体的最终成年身高低于未受影响的家庭成员。 GH不足还会导致脂肪量增加和肌肉量相对减少(身体成分改变)。

受影响的个体也可能有异常小的手和脚,脊柱侧弯(脊柱侧弯),并且在大约 10% 的个体中,髋关节畸形(髋关节发育不良)。脊柱侧弯可发生在包括婴儿期在内的任何年龄,其严重程度各不相同,应进行监测。睡眠问题很常见,包括白天过度嗜睡、快速眼动 (REM) 潜伏期缩短、正常睡眠周期中断以及中枢性和/或阻塞性睡眠呼吸暂停。

有些人可能缺乏颜色(色素沉着),称为色素减退,影响头发、眼睛和皮肤,尤其是在大约 60% 的 PWS 患者中发现 15q 染色体缺失的患者(在原因中讨论)。与其他家庭成员相比,他们可能显得皮肤白皙。也可能出现近视(近视)和眼睛错位(斜视)。

受影响的人也可能经历反复呼吸道感染。多达 25% 的受影响个体可能患有甲状腺功能低下(甲状腺功能减退)。此外,在患有 PWS 的个体中,某些疾病的发生率增加,包括由于骨密度降低(骨质减少)、温度感觉改变、呕吐阈值高以及腿部肿胀(水肿)和溃疡导致的骨折,尤其是在肥胖的成年人中。有些人的唾液流量可能会减少,唾液异常粘稠。受影响个体可能出现的其他症状包括高疼痛阈值、在没有已知原因的情况下容易瘀伤的倾向和癫痫发作。

一些 PWS 患者可能会出现中枢性肾上腺皮质功能不全 (CAI),这是一种以促肾上腺皮质激素 (ACTH) 缺乏为特征的疾病。这种激素是由垂体产生的。 ACTH的主要功能之一是刺激肾上腺产生皮质醇,有助于调节血糖和身体应对压力。在某些情况下,CAI 可能仅在压力期间(例如,在疾病或受伤期间)可检测到。尚未完全了解 CAI 受影响个体的确切百分比及其对 PWS 个体的总体影响。 PWS 的自然史、死亡原因和生存趋势最近已发表,有助于获得知识以及当前对合并症的理解和诊断,以便更好地监测 PWS 患者的健康状况和预后。

figure 1

(a) 一名 8 个月大的女性,患有肌张力减退、性腺机能减退和需要辅助喂养。 (b) 一名 19 岁男性,饮食控制不足(体重指数 (BMI) = 67;Z 评分 = +3.49),表现出典型的 Prader-Willi 综合征 (PWS) 体质,脂肪主要分布在腹部、臀部 ,和大腿。 (c) 一名 34 岁男性,饮食控制相对较好(BMI = 30;Z 分数 = +1.66),住在专门的 PWS 小组之家。 注意他病态肥胖病史留下的悬垂皮肤。(资料来自于Genetics in Medicine volume 14, 10–26 (2012))

三、病因

PWS的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂,绝大多数病例为新的突变,即父母亲皆正常,仅有极少数为遗传。大部分可归因于在卵子(精子)或胚胎形成阶段产生的基因错误,也就是在15号染色体长臂上有10多个基因被遗漏或抑制。

当 15 号染色体特定区域的基因不存在或不起作用时,就会发生 PWS。 15 号染色体的这个区域位于 15q11.2-q13 并被指定为 Prader-Will 综合征/Angelman 综合征区域 (PWS/AS)。在患有 PWS 的个体中,无功能的 PWS/AS 区域总是位于遗传自父亲的第 15 号染色体上。

存在于人类细胞核中的染色体携带着每个人的遗传信息。人体细胞通常有 46 条染色体。人类染色体对的编号从 1 到 22,性染色体被指定为 X 和 Y。男性有一条 X 和一条 Y 染色体,女性有两条 X 染色体。每条染色体都有一个短臂,称为“p”,一个长臂称为“q”。染色体进一步细分为许多带编号的条带。例如,“染色体 15q11.2-q13”是指 15 号染色体长臂上的 11.2-13 条带。带编号的条带指定了每条染色体上存在的数千个基因的位置。

影响与 PWS 相关基因的变化可能涉及基因结构的变化(遗传因素)或基因功能或表达的变化(表观遗传学)。三种特定异常主要与 PWS 相关——染色体 15q11-q13 缺失、母体 15 号单亲二体性或来自母亲的 15 号染色体以及控制 15 号染色体上基因活性的区域的遗传印记错误。

PWS 与称为遗传印记的特定过程有关。通常,每个人的每个基因都有两份拷贝——一份来自父亲,一份来自母亲。在大多数情况下,两个基因都“开启”或活跃。然而,一些基因优先沉默或“关闭”基于哪个父母将基因给了孩子(遗传印记)。遗传印记由化学开关通过称为甲基化的过程和 DNA 水平的其他化学变化来控制。正常发育需要适当的遗传印记。有缺陷的印记与包括 PWS 在内的几种疾病有关。

印迹基因倾向于在染色体上聚集或组合在一起。在 15 号染色体长臂 (q) 上的一个簇中发现了几个印记基因。该簇包含一个称为印记中心的功能区域,该区域调节该区域中印记基因的活性。

在大多数 PWS 患者(约 60%)中,父亲 15 号染色体的 PWS/AS 区域缺失或缺失。这种染色体缺失是由发育中的随机错误引起的,并且不是遗传的(或从头缺失)。因此,大多数 PWS 病例是零星发生的,并且在另一次妊娠中复发的风险低于 1%。

最近的数据显示,在大约 35% 的 PWS 患者中,受影响的人从母亲那里继承了两份 15 号染色体,而没有从父亲那里继承一份 15 号染色体(称为母亲单亲二体性)。这种类型的遗传变化也是由于发育中的随机错误而发生的。在大多数情况下,估计单亲二体性复发的风险低于 1%。

在不到 5% 的 PWS 患者中,存在父亲 15 号染色体的 PWS/AS 区域,但基因无法正常工作。这种形式的 PWS 是由于称为印记中心的基因缺陷造成的,有时是由于可以从一代传给下一代的基因变化(例如微缺失)造成的。

在极少数受影响的人中,由于 15 号染色体的平衡易位而发生 PWS。易位发生在某些染色体的部分断裂并重新排列时,导致遗传(例如印记中心的基因)物质和一组改变的染色体。如果染色体易位是平衡的(意味着它由重排的染色体组成,没有任何缺失或额外),那么它通常对携带者无害。然而,这种染色体重排可能与携带者后代染色体异常发育的风险增加有关,这取决于卵子或精子产生过程中发生的事件。

许多印记基因已被定位到 15 号染色体的 PWS/AS 区域。然而,所涉及的特定基因及其在 PWS 各种症状发展中的作用正在被表征,但尚不清楚。许多与 PWS 相关的症状被认为是由于下丘脑功能障碍所致,下丘脑是大脑中调节激素分泌并受基因控制的腺体。下丘脑产生的激素会影响体温、饥饿、情绪、性欲、睡眠和口渴。下丘脑还影响其他腺体的激素释放,尤其是垂体,它调节某些激素的释放,包括生长激素和性激素。

现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因,它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域,可编码5种snoRNAs,被认为与PWS表型有密切关系,也是最可靠的诊断位点,可检出绝大多数PWS,并可用于产前诊断。

正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化,而父源SNRPN的CpG岛未甲基化,因此母源性基因失活,而父源性SNRPN基因有表达(遗传印记)。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失(或功能缺陷)时,患儿即表现出PWS的表型。

四、流行病学

PWS 影响数量相等的男性和女性,并发生在世界上所有种族和地理区域。 大多数估计将发病率置于普通人群中每 10,000-30,000 人中的 1 人和全世界约 350,000-400,000 人之间。

该病症1965年由Prader等首次报道,至今已报道的病例有数百例。发病无种族和性别差异,国内发病率不明,预计中国5-10万患者,每年新增1500-4500例(按照国外发病率1/12000至1/15000估算)。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 PWS 中的症状相似,包括脆性 X、Bardet-Biedl Cohen、Borjesson-Forssman-Lehmann 和 Alstrom 综合征、14 号单亲二体和除 15 号染色体外的其他几种不同的染色体改变、Albright 遗传性骨营养不良、先天性肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。有关这些疾病的更多信息,请选择特定疾病名称作为您在罕见病数据库中的搜索词。

Angelman 综合征 (AS) 是另一种罕见的遗传性神经系统疾病,其特征是严重的发育迟缓和学习障碍;没有或几乎没有讲话;无法协调自主运动(共济失调)和手臂和腿的颤抖、生涩的运动;以及一种独特的行为模式,其特征是快乐的性格和无端的笑声和微笑,通常是在不适当的时候。尽管受影响的人可能无法说话,但许多人逐渐学会通过其他方式(例如手势)进行交流。此外,儿童可能有足够的接受语言能力来理解语言以理解简单的命令。可能会出现其他症状,包括癫痫发作、睡眠障碍和喂养困难。他们也可能呈现出独特的面部特征。尽管临床表现不同,但 Angelman 综合征通常与 PWS 在医学领域一起讨论,因为 Angelman 综合征是由位于 15 号染色体长臂 (q) (15q11-q13) 上的 UBE3A 基因的缺失或异常表达引起的,并且称为 PWS/AS 区域。与 PWS 相比,导致 Angelman 综合征的异常总是影响从母亲遗传的第 15 号染色体。 PWS 和 Angelman 综合征被认为是人类遗传印记的第一个例子。详细见:Angelman综合征(天使综合征):症状和体征,病因,流行病学,诊断与治疗

六、诊断

PWS 的诊断基于详细的患者病史、全面的临床评估和特征性症状的识别。 PWS 的共识诊断标准已经建立,可有效识别潜在的 PWS 病例,但需要进行基因检测以确认诊断并确定特定的遗传亚型(15q11-q13 缺失、母体二体 15、印记缺陷)。因此,所有出现不明原因肌张力减退和吸吮力差的婴儿和新生儿都应该接受 PWS 检测。为了确认 PWS 的诊断,需要进行某些专门的测试,包括 DNA 甲基化测试和荧光原位杂交 (FISH)。最近,高分辨率染色体微阵列研究可以利用来自整个基因组代表所有染色体的数十万个 DNA 探针来识别常规染色体研究无法看到的染色体的小缺失或重复。微阵列在识别典型的染色体 15q11q13 缺失、该染色体区域的较小重排、印记缺陷和在 PWS 中看到的特定母体二体性 15 亚类方面最有用。

临床测试和检查

大约 99% 的 PWS 患者可以通过 DNA 甲基化研究进行诊断。该测试允许检查 15 号染色体 PWS/AS 关键区域的基因活性状态。如果甲基化模式与母系遗传一致,则表明父系 15 号染色体不存在或不活跃。这一发现可以诊断 PWS,但甲基化测试无法区分 PWS 的不同潜在原因(即缺失、印记缺陷或母体二体 15)。

如果 DNA 甲基化测试表明 PWS,则需要额外的测试来确定疾病的根本原因。这对于确定父母或其他家庭成员是否会增加患病孩子的风险非常重要。高分辨率微阵列已取代 FISH 测试,因为微阵列可以检测 15q11-q13 缺失的大小,这是 PWS 最常见的遗传原因。高分辨率微阵列还可以检测母体 15 号二体性,如果大多数 PWS 患者中存在未识别的缺失但两条 15 号染色体均来自母亲。 PWS 中有两种典型的染色体 15q11-q13 缺失亚型(较大的 I 型和较小的 II 型)和母体 15 型二体性的三个亚类(异体体、节段等体、总等体)。在 PWS 缺失亚型或母体二体 15 亚型的患者中报告了临床和行为差异。那些具有较大 15q11-q13 I 型缺失的人有更多的学习和行为问题,而那些具有母体二体 15 的人更容易在青年期出现自闭症和精神病。如果 15 号染色体上不存在缺失,则进行额外的测试以区分母体 15 号二体性或印记中心的缺陷。

有 PWS 病史的家庭可以进行产前诊断。事先确定引起异常的疾病可以促进产前检查,但无论原因如何,都可以通过羊膜穿刺术后的甲基化分析获得。

七、治疗

PWS 的治疗针对每个人明显的特定症状。早期干预和严格维持治疗可以大大改善受影响个人及其家人的整体健康和生活质量。治疗可能需要专家团队的协调努力。临床遗传学家、儿科医生、骨科医生、内分泌学家、言语治疗师、心理学家、营养师、营养师和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地规划儿童治疗的有效方案。遗传咨询可能有利于受影响的个人及其家人进一步讨论病情、提供信息和引用复发风险。强烈建议家长针对与 PWS 相关的行为和饮食问题采取适当的育儿技巧;这种教育与更好的预后相关。

具体的治疗程序和干预措施可能会有所不同,这取决于许多因素,例如疾病的严重程度;是否存在某些症状;个人的年龄和一般健康状况;和/或其他元素。关于使用特定药物方案和/或其他治疗的决定应由医生和医疗保健团队的其他成员根据患者的具体情况与患者进行仔细协商后做出;对潜在利益和风险的彻底讨论,包括可能的副作用和长期影响;患者偏好;和其他适当的因素。

在婴儿中,可以使用特殊的乳头或管饲喂养来确保充足的营养。管饲喂养是一种将一根细小的管子通过鼻子和嘴巴插入胃部,直接喂养有喂养困难的新生儿的过程。

在男性中,用睾酮或人绒毛膜促性腺激素治疗性腺功能减退症在婴儿期可能是有益的,可能会增加生殖器的大小或在出现隐睾症时促使睾丸下降到阴囊中。尽管隐睾有时会自行消退或通过激素治疗,但大多数男性可能需要手术治疗。

PWS 患者也受益于生长激素 (GH) 治疗,这有助于增加身高、改善瘦体重、活动能力和呼吸功能,减少体脂并最终提高生活质量。一些研究表明,生长激素治疗可以改善发育和行为。 2000 年 6 月,美国食品和药物管理局 (FDA) 批准使用人类生长激素治疗患有遗传证实的 PWS 和生长障碍证据的儿童。研究表明,越早开始 GH 治疗越有益,而且治疗可以早在 2 到 3 个月大时开始。 GH 疗法已被证明可以改善面部外观和整体体型(体型)。已经生成了经过和不经过生长激素治疗的 PWS 标准化生长图表的开发,可用于监测 PWS 在特定年龄的生长参数。建议受影响的个体在开始 GH 治疗之前进行睡眠研究,以检测和治疗阻塞性睡眠呼吸暂停,因为一些报告表明,某些 PWS 患者(例如,严重肌张力减退或肥胖和预现有的呼吸或心脏问题)。然而,其他研究人员对 GH 治疗在这些病例中是否有直接作用表示怀疑,但关于 GH 治疗对 PWS 个体的决定最好在睡眠研究和肾上腺功能不全评估后咨询儿科内分泌专家后做出。

患有 PWS 的儿童需要早期干预,以评估和治疗运动技能、智力障碍以及言语和语言发展方面的问题。早期干预可能包括物理和职业治疗、特殊教育和言语治疗。应在开学时制定个性化的教育计划。行为疗法,在某些情况下,精神活性药物(例如特定的血清素再摄取抑制剂)可能有助于控制困难行为或精神​​病。

在儿童时期,应制定一个由低热量饮食、定期锻炼和严格监督食物摄入和获取组成的计划。对食物摄入的严格监督应基于身高、体重和体重指数 (BMI)。这样的计划应该在肥胖迹象出现之前开始,以帮助防止其发展。限制获取食物可能需要锁上橱柜和冰箱。有些人可能需要补充维生素,尤其是钙和维生素 D。

性激素可以在青春期被替换,因为它们可以刺激第二性征的发展并改善自我形象和骨密度。在男性中,这种疗法的使用一直存在争议,因为每月注射睾酮替代可能会导致男性的行为问题;使用睾酮贴片或凝胶可以避免这个问题。与普通人群一样,性激素替代疗法可能会增加女性中风的风险,还应考虑卫生问题。性教育和避孕措施很重要,尤其是女性,因为很少发生怀孕。使用特殊的牙膏、凝胶、漱口水和口香糖可以改善唾液分泌减少。

八、罕见病信息登记

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