Cancer Cell：南医大沈洪兵、胡志斌团队揭示肺癌致病变异的遗传新机制

肺癌是中国人群发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌占肺癌病例总数的85%，对人群健康构成了极大的威胁。全基因组测序技术应用于中国人群肺癌致病变异的鉴定不仅可以为研究者提供中国人群特异的单倍型参考库，提高常见和低频变异填补准确性和覆盖度，增加发现新易感变异的可能性；还可以提供罕见变异频率信息，为系统发现肺癌罕见致病变异，揭示肺癌发病新的生物学机制奠定基础。

2022年9月15日，南京医科大学沈洪兵团队和胡志斌团队合作在《Cancer Cell》杂志上发表了研究论文。该研究是在中国人群中进行的迄今为止最大的非小细胞肺癌全基因组测序研究，并通过 SNP 阵列进行基因分型。这项成果不仅为未来基于阵列的关联研究提供了高质量的参考面板，而且描绘了 NSCLC 罕见致病变异的全貌。

GWAS策略局限性

南京医科大学沈洪兵院士和胡志斌教授团队在中国人群中开展了多项非小细胞肺癌GWAS，鉴定了20余个NSCLC发病相关的遗传变异，部分揭示了肺癌发病的遗传机制，然而，传统基于芯片填补的GWAS策略仍然存在一定的局限性。

一方面，芯片只覆盖部分基因组变异，其对于基因组其他变异基因型的推断依赖于填补技术，因此准确性依赖人群匹配且更全面准确的单倍型参考数据库，在过去的二十年中，全基因组关联研究已将45个基因位点与 NSCLC 建立了强有力的联系。然而，大多数研究是在欧洲人群中进行的。

另一方面，芯片填补策略仅适用于研究常见和低频变异，对罕见致病变异的解析能力不足。将全基因组测序技术应用于中国人群肺癌致病变异的鉴定不仅可以为研究者提供中国人群特异的单倍型参考库，提高常见和低频变异填补准确性和覆盖度，增加发现新易感变异的可能性；还可以提供罕见变异频率信息，为系统发现肺癌罕见致病变异，揭示肺癌发病新的生物学机制奠定基础。

中国人群中肺癌致病罕见致病变异基因全貌

南京医科大学研究人员对来自南京肺癌队列(NJLCC)的2,984名 NSCLC 患者和3,020名无癌症对照者进行了大规模全基因组测序。他们构建了一个用于插补的高质量单倍型参考面板，并确定了20个常见和低频基因座，包括五个以前从未报道过的基因座。

为了研究常见和低频变异，他们首先构建了一个高分辨率NJLCC单倍型参考面板，其中包含无癌对照的WGS数据。基于WGS和阵列数据对常见和低频变体进行单变体关联分析，研究人员估算了NJLCC单核苷酸多态性阵列，包括共有11,256名非小细胞肺癌患者和11,793名对照者。

不仅如此，对于罕见的功能丧失变异，研究人员确定了影响5.29%的NSCLC个体的BRCA2和18个其他癌症易感基因，并且98.91% LoF变异是以前尚未检测到与NSCLC风险相关的。

此外，研究人员发现BRCA2的启动子变体对NSCLC风险也有显著影响，其患病率与BRCA2 LoF变体相当。这些关联在一项包括4,410人的独立病例对照研究和一项包括23,826人的前瞻性队列研究中得到验证。

研究意义

研究者对2984例NSCLC病例和3020例健康对照的外周血样本进行了深度全基因组测序，开展了国际上迄今为止最大规模的以WGS为基础的肺癌基因组学关联研究。该研究系统鉴定了9162412个常见或低频遗传变异和91403178个罕见遗传变异，其中68.59%的罕见变异未被国际gnomAD数据库收录，为中国人群所特有。

南京医科大学团队首次将大规模WGS应用于NSCLC的全基因组关联研究，构建了高质量的中国人群单倍型参考库，新发现多个NSCLC相关的常见和低频易感变异，同时系统解析了NSCLC编码区和调控区罕见致病变异，首次发现BRCA2启动子区变异可增加8.84倍的肺癌发病风险，该效应在男性和女性间没有差异，并在前瞻性队列中评价了BRCA2启动子区变异对肺癌发病风险的预测效能。

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00377-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。