AACR 2020：肝内胆管癌的FGFR2一个新型突变被发现
2020-04-29 MedSci MedSci原创
胆道癌包括肝内胆管癌（IHCC），肝外胆管癌（EHCC）和胆囊癌（GBC）。这些癌症在临床，病理和生物学上都具有异质性，而且都具有侵袭性，预后差，可用的治疗方法也很少。迄今为止发现的潜在可操作的基因组
胆道癌包括肝内胆管癌（IHCC），肝外胆管癌（EHCC）和胆囊癌（GBC）。这些癌症在临床，病理和生物学上都具有异质性，而且都具有侵袭性，预后差，可用的治疗方法也很少。迄今为止发现的潜在可操作的基因组改变包括IDH1突变，FGFR2融合，BRAF V600E突变，HER2扩增/突变和BRCA1 / 2突变。FGFR抑制剂在FGFR2致合患者中显示出令人鼓舞的疗效。但是，这些抑制剂在其他类型FGFR改变的患者中的疗效尚不清楚。
研究发现，FGFR2融合基因是此病的重要诱发因素，该基因几乎只在此病的亚型——肝内胆管癌（iCCA）患者中出现，目前已在高达20％的iCCA患者中检测到。
此前靶向FGFR的药物Derazantinib 用于肝胆管癌的治疗中发现，入组的29名患者没有人达到CR（完全缓解），20.7%的患者达到PR（部分缓解），62.1%的患者达到SD（稳定），17.2%患者进展了。也就是说，药物的客观缓解率（ORR）为20.7%，疾病控制率（DCR）高达82.8%。至截稿期，中位随访20个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。
Dana-Farber癌症研究所的研究者分析了272例接受OncoPanel测序的胆道癌患者的体细胞变化（135个IHCCs，34个EHCCs和59个GBCs）。鉴定出的致癌性改变与先前报道的胆管癌基因组学相似。突变特征性分析发现，微卫星不稳定性的基因组特征为5例，APOBEC为4例，同源重组修复缺陷为7例。
在IHCC队列中发现16个涉及内含子17的FGFR2易位（占可评估IHCC的14％）。出人意料的是，有5个IHCC（可评估病例的4％）带有胞外域FGFR2插入，其中先前报道的p.W290_I291 delinsC证实具有体外致癌活性。有两个病例带有相同的FGFR2 p.H167_N173del。该缺失的体外表达导致肿瘤转化，并且其生长可以被FGFR抑制剂抑制。
两名患有FGFR2 p.H167_N173del的患者接受了FGFR-1 / 2/3抑制剂（Debio-1347）的治疗，均获得了超过11个月的持续性部分缓解（PR）。我们在随访过程中的五个时间点对第一位患者进行了肿瘤测序，结果发现对Debio-1347有抗药性，并发展出FGFR2激酶结构域突变（p.L617F），随后证明了该药在体外对Debio-1347具有抗药性。该患者随后接受了第二种FGFR抑制剂治疗，并达到了持续17个月的PR。在对第二种FGFR抑制剂具有抗性时，再次对肿瘤进行活检，发现其具有以前未检测到的的BRAF p.L597Q突变。第二名患者继续接受积极治疗。
我们的数据表明，胞外域FGFR2框内插入缺失是罕见的，但在IHCC中是可靶向治疗的新的致癌性改变。对AACR Project GENIE数据的扩展搜索发现了18种不同肿瘤类型的细胞外FGFR2读框内插入缺失，支持了这些插入缺失跨肿瘤类型的进一步功能评估和临床靶向治疗。
针对胆管癌患者的分子特征，此前也有一些报道，可供参考和比较。一项试验招募了65例胆管癌患者，63例为肝内胆管癌患者。FGFR2融合最常见有78%，其次是FGFR2突变（14%）、FGFR3突变(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1扩增(2%)。最常见的融合伴侣为BICC1(20%)、POC1B(6%)、SORBS1(6%)、DBP(4%)和TACC2(4%)。最常见的共突变为ARID1A、CDKN2A/B、TP53、BAP1、IDH1、HER2、BRCA2和PTEN。
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