Movement Disorders：特发性帕金森病患者尿液中Rab10磷酸化的升高
2022-05-30 Freeman MedSci原创
pT73-Rab10的水平较高与疾病进展的恶化有关。
最近的基因组测序工作发现，富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）基因的错义突变，特别是G2019S，是帕金森病（PD）最普遍的遗传原因之一。
图1： 论文封面图
致病性LRRK2突变在编码的LRRK2蛋白的顺式自磷酸化方面引起明显的功能增益，以及增加其他Rab蛋白的反式磷酸化，包括Rab8a、Rab10、Rab12、Rab29和Rab35。
Rab10 LRRK2激酶底物已在模型系统中被研究，部分原因是最近出现了高度特异性的单克隆pT73-Rab10和总Rab10抗体，似乎与其他类似的Rab蛋白（即Rab8a）没有明显交叉反应。
最近的研究表明，在特发性PD（iPD病例，没有LRRK2突变）的死后组织研究中，LRRK2的活性升高。考虑到LRRK2和Rab10在体内的广泛表达，测量临床特征良好的受试者的生物流体中的LRRK2激酶底物Rab10可能会进一步了解LRRK2激酶活性在一些iPD病例中是否会失调。 对从血液中分离出的人类中性粒细胞和单核细胞进行研究，并使用LRRK2激酶抑制剂进行处理，证明pT73-Rab10水平取决于LRRK2激酶的活性。 然而，在小鼠胚胎成纤维细胞中，G2019S LRRK2突变对pT73-Rab10水平的影响不大（与WTLRRK2相比增加约1.4倍），而R1441C LRRK2突变的影响较大（与WTLRRK2相比增加约2.5f老）。
在最近的一项研究中，我们使用Western blot方法成功地测量了猕猴尿液细胞外囊部分中的pT73-Rab10。在使用高选择性的LRRK2激酶抑制剂治疗后，猕猴尿液中pT73-Rab10与总Rab10的比例减少。 在来自iPD和对照组的人类样本中，我们过去的蛋白质组学工作证实了人类尿液细胞外囊部分存在高水平的总Rab10蛋白，这些蛋白在一段时间内相对稳定，但iPD病例和对照组之间的总Rab10浓度没有差异。
藉此，杜克大学的Shijie Wang等人，测量了iPD和对照组的纵向队列中尿液中的pT73-Rab10水平，以了解与临床表型的潜在相互作用。在一个较小的横断面系列中，他们还测量了G2019S LRRK2突变的影响。
他们使用在LRRK2转基因小鼠中验证的免疫印迹方法，在G2019S LRRK2突变携带者（N = 45名参与者）的横截面细胞外囊泡中测量pT73-Rab10与总Rab10蛋白的比率，以及来自iPD和对照组（N = 85名参与者）的485份尿样。使用广义估计方程对常用的临床量表进行了分析。
图2：论文结果图
尽管G2019S LRRK2突变没有增加pT73-Rab10的水平，但随着时间的推移，iPD尿囊样本中pT73-Rab10与总Rab10的比率名义上比基线增加，但在年龄匹配的对照组中没有增加。
调整了性别、年龄、病程、诊断和基线临床评分的效果估计，发现pT73-Rab10与总Rab10每增加1倍，MDS-UPDRS的总评分就会增加（β=0.77；CI，0.52-1.01；P=0.0001）。
iPD中较低的蒙特利尔认知评估（MoCA）得分也与pT73-Rab10的增加有关。
该研究的重要意义在于发现了: 这些结果提供了关于外周LRRK2依赖性Rab磷酸化的初步见解，在生物库的尿液中测量，pT73-Rab10的水平较高与疾病进展的恶化有关。
原文出处：
Wang S, Unnithan S, Bryant N, et al. Elevated Urinary Rab10 Phosphorylation in Idiopathic Parkinson Disease. Movement Disorders. Published online May 6, 2022:mds.29043. doi:10.1002/mds.29043
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