罗氏PD-L1+TIGIT一线治疗NSCLC，期中分析发现PFS未获益，仍然期待OS终点的数据表现

5月11日，罗氏公布PD-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果。该研究评估了研究性抗 TIGIT 免疫疗法 tiragolumab 加 Tecentriq®（atezolizumab）与单独的 Tecentriq 作为初始（一线）治疗 PD-L1 高的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该研究没有达到其无进展生存期的共同主要终点。

在本次期中分析时，作为另外一个主要终点总生存期 (OS) 还不成熟，研究将持续到下一次计划的分析。期中分析数据表明，tiragolumab加 Tecentriq的耐受性良好，并且在添加tiragolumab时未发现新的安全信号。

SKYSCRAPER-01是一项全球 III 期、随机双盲研究，在534名一线PD-L1高的局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌。患者按1:1 随机分配接受tiragolumab 加 Tecentriq 或安慰剂加Tecentriq，直至疾病进展、丧失临床益处或出现不可接受的毒性。共同主要终点是总生存期和无进展生存期。

此次分布的结果发现未能比单独使用T药延长PFS、错过试验的一个主要终点。另一个一级终点OS数据还不成熟，这个试验还在继续进行。

去年12月份公布的2期临床试验发现，atezolizumab+tiragolumab用于一线NSCLC治疗，效果惊艳，OS死亡风险降低71%。见：罗氏PD-L1+TIGIT双靶用于一线NSCLC治疗，效果惊艳，OS死亡风险降低71%。不过，对于TPS>=50%的人群中，中位mPFS从PD-L1单药治疗的4.1个月延长到PD-L1+TIGIT联合治疗的16.6个月。需要注意的是，对于PD-L1 TPS 1-49%的患者，ORR、mPFS、mOS数据两组都没有差异。

此次期中分析结果同样未发现PFS获益，还是可以理解的。同时，免疫治疗对患者的获益，更多表现在OS层面。因此，期中分析发现第一个主要终点PFS未获成功，并不代表这项研究的失败。我们仍然有理由期待另一个主要终点OS。

TIGIT是另一个可能与PD-1通路协同效应的靶点，与Lag-3一样也是免疫检查点。2020年ASCO罗氏宣布在NSCLC的二期临床CITYSCAPE试验中发现Tira与T药组合在PD-L1阳性肺癌患者产生较高应答率、掀起TIGIT大潮。但应答主要发生在T药主场PD-L1高表达人群有点怪异， PD-1药物更需要雪中送炭、能帮助PD-L1低表达人群的药物。锦上添花当然也欢迎，但是如果打不上主力也就更难体现价值。T细胞活性或许还有提高空间，但不是所有检查点都有PD-1这样的决定性作用。如果没有CITYSCAPE的数据，今天这个结果很容易用PD-L1高表达人群对T药应答太好解释。

肺癌是个高度复杂疾病，尽管过去50年整个社会投入巨大资源开发肺癌治疗新疗法，前几天有人统计5年生存率仅从12.5%提高到21.7%。PD-1药物虽然颠覆了四期肺癌的治疗，但这类药物最有价值应用场景还是三期肺癌的原发病灶用放化疗控制后的维持疗法。在PACIFIC试验中Imfinzi比安慰剂延长25个月的总生存期，这对肺癌患者来说是一个巨大收益。在收益很大的前提下，TIGIT联合达到更高的获益，确实本身也存在挑战。

另外，PD-L1+TIGIT这一组合，还要探索其它瘤种，包括小细胞肺癌。SKYSCRAPER-02试验中，招募534位PD-L1高表达未经治疗的不可手术三期和四期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，PFS虽然数值上Tira+T药优于T药单方、但未能达到统计显著区别。同样，这项研究主要终点也包括总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。