解开抵抗病毒感染“超能力”的秘密

导语：人类与病毒斗争了数千年，遭受了病毒的“无差别”攻击。然而，人类对病毒的易感性因人而异。一般而言，人体感染病毒后，无论能否战胜病毒，都有迹可循：在血清中会检测到抗体----免疫系统与病毒斗争的“痕迹”。但是，科学家发现有一部分人拥有强大的先天免疫，他们确定接触过病毒，但抗体却呈阴性。这意味着在免疫系统起作用前，先天免疫就已经清除掉了病毒。但是，出现这种对病毒“先天抵抗”现象的原因仍然是个谜。

先天（自然）免疫的命名来源于其天生存在，不需要通过入侵者暴露而获得。因此它可以对外来细胞产生即刻反应。然而，它对所有外来细胞都产生一样的反应。它们仅能识别有限的外来细胞物质（抗原）。先天免疫与获得性免疫不同，不会对入侵者产生记忆，不会记住特异性外来抗原，因此不会对将来的感染产生长期的保护作用。

图1 先天免疫与后天免疫（图源：Science Monthly）

发现对丙肝病毒的先天抵抗

1977年至1979年，爱尔兰发生了一次重大的医疗事故----丙肝病毒感染。由于将一名诊断为丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染女性的血浆，用于生产抗D免疫球蛋白，并用于治疗1200多名女性，导致1037名女性HCV抗体阳性，455名女性HCV RNA阳性（图2）。最终，爱尔兰国家调查法庭达成赔偿协议，向受害者支付2.19亿美元赔偿金。

图2 有关使用HCV污染的抗D免疫球蛋白后果的调查信息（图源：[1]）

研究人员在对这一公共卫生事件进行跟踪性调查时发现，感染的女性却可分为三组：易感性强的人，感染HCV会出现HCV RNA和抗体均呈阳性；免疫系统适应性强的人可清除HCV，HCV RNA检测呈阴性，抗体呈阳性；拥有超强先天免疫的人，血清HCV RNA和抗体均呈阴性。前两组在血清中检测到HCV抗体阳性，称为血清阳性（Seropositive，SP）；最特别的一组，虽接触了HCV，但血清HCV抗体为阴性，称为暴露血清阴性（Exposed seronegative，ESN）（图3）。

图3 接受HCV污染的抗D免疫球蛋白女性HCV感染率（图源：[2]）

在这一传播事件中，接受者都是健康、非免疫功能低下的女性，年龄和种族相似，并且所有接受者的免疫球蛋白用量是一致的，唯一的变量是与每批和宿主遗传因素相关的病毒数量。令研究人员迷惑的是ESN群体对HCV的先天抵抗是如何发生的？

发动全国患者，
找到对HCV先天抵抗的答案

目前，常规临床试验很容易识别SP，但ESN只能通过风险分析或记录的感染爆发来识别，因此与SP个体相比，ESN研究较少。由于医源性传染病事件较少发生，此次爱尔兰“自然实验”提供了难得的机会来识别ESN个体，并以相对可控的方式研究导致对病毒的不同易感性和潜在抗性的宿主因素。

爱尔兰都柏林圣三一学院的研究人员意识到如果能够了解对病毒感染的抵抗机制，可能对公共卫生战略以及疫苗和抗病毒疗法的设计产生重大影响。为了调查为什么有些人尽管暴露与HCV，却仍能抵抗感染，他们进行了全国范围内的媒体招募活动。研究人员与40多年前接触了受HCV污染的抗D免疫球蛋白的234名女性取得联系，并将其分为HCV RNA和抗体双阳性组（Sustained virological responders，SVR；n=50）、HCV RNA阴性但抗体阳性组（Spontaneous resolvers，SR；n=48）和接触HCV但RNA和抗体均阴性组（ESN；n=34）。在同一时期纳入了一批未受污染的抗D免疫球蛋白的女性作为对照组（Unexposed controls，UC；n=102）。

图4 实验设计（图源：[2]）

研究人员用模拟病毒感染的分子刺激血液样本，从而激活先天免疫系统，量化基因表达变化和细胞因子反应，深入了解了保护女性免受HCV感染的因素以及病毒感染的先天抵抗机制。结果发现：

01先天抵抗HCV的女性干扰素基因表达增强

在病毒暴露早期通过诱导干扰素I型（Interferon I，IFN-I）刺激的基因和激活免疫细胞来抑制HCV复制，从而达到抗病毒的目的。此项研究发现与其他两组相比，ESN组的IFN-I基因特征显著增强。

02先天抵抗HCV的女性细胞因子产生增加

众所周知，细胞因子在控制病毒感染方面很重要。此项研究发现与来自SP女性的刺激血液相比，来自ESN的全血中，包括CCL8、CXCL11、CCL2和IL-6在内的几种关键细胞因子显著增加。

此项研究的第一作者Jamie Sugrue表示：“通过比较ESN与SVR女性的反应，我们发现ESN女性血液在接受刺激后具有增强的I型干扰素反应。I型干扰素是抗病毒免疫介质的关键家族，在防御包括丙型肝炎、SARS-CoV-2或COVID-19在内的病毒方面发挥着重要作用。我们认为，在接触HCV近40年后，ESN女性体内产生的I型干扰素增加，是保护她们免受感染的原因。这些发现很重要，因为在病毒爆发后对病毒感染的先天抵抗力经常被忽视，主要是因为识别有抵抗力的个体非常困难，因为他们在接触病毒后不会生病，他们不一定知道自己已经接触过病毒。这就是为什么像这样的队列虽然本质上是悲剧性的，但却如此有价值。她们提供了一个独特的机会来研究其他健康人群对病毒感染的反应。