Cell Death Dis:ACER3通过降低细胞氧化应激反应缓解非酒精性脂肪肝炎

2020-04-02 MedSci原创 MedSci原创

棕榈酸过量与非酒精性脂肪肝炎(NASH)中神经酰胺的代谢异常密切相关。神经酰胺是一种重要的生物活性脂质,介导NASH中的棕榈酸脂毒性。但神经酰胺酶在NASH中催化神经酰胺水解的作用机制目前尚不清楚。

棕榈酸过量与非酒精性脂肪肝炎(NASH)中神经酰胺的代谢异常密切相关。神经酰胺是一种重要的生物活性脂质,介导NASH中的棕榈酸脂毒性。但神经酰胺酶在NASH中催化神经酰胺水解的作用机制目前尚不清楚。

研究人员通过分析NCBI基因表达综合数据库(GEO)发现,在NASH患者肝脏中,碱性神经酰胺酶3(ACER3)的表达水平上调。此外,研究人员还发现在富含棕榈酸酯的西方饮食(PEWD)诱导的NASH小鼠肝脏中,Acer3的mRNA水平及其酶活性也明显升高。棕榈酸酯处理提高了小鼠原代肝细胞中Acer3的mRNA水平及其酶活性。

为了进一步研究Acer3在NASH中的功能,研究人员同时给Acer3缺失的小鼠及其同窝野生型小鼠喂食PEWD以诱导NASH的发生。敲除Acer3可以促进PEWD诱导的NASH小鼠肝脏内C(18:1)-神经酰胺水平的升高,并减轻早期炎症反应及纤维化过程,但不能减轻脂肪变性。

此外,Acer3缺失可以缓解NASH肝脏中的肝细胞凋亡。Acer3缺失的保护作用与抑制NASH肝中的肝细胞氧化应激反应有关。体外研究实验进一步发现,在棕榈酸处理的小鼠原代肝细胞和永生化人类肝细胞中,ACER3/Acer3缺失会提高C(18:1)-神经酰胺的水平,并抑制细胞凋亡及氧化应激反应。

以上结果表明,ACER3可以通过介导棕榈酸诱导的氧化应激反应在NASH中发挥重要的病理作用。

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