非酒精性脂肪性肝炎(NASH)迎来新进展:lanifibranor达到期中研究的主要终点

2020-06-16 Allan MedSci原创

随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因。

随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因。制药公司Inventiva报道称,在一项IIb期试验中,实验性药物lanifibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)达到了主要终点以及主要次要终点。该公司表示,根据这些数据,它计划将小分子泛PPAR激动剂lanifibranor推进到III期临床中。

IIb期试验(NATIVE研究)的结果表明,与基线相比,接受高剂量lanifibranor的患者的脂肪变性纤维化(SAF)评分至少降低了至少两个点。具体而言,lanifibranor高剂量组中有49%的患者达到了主要终点,而安慰剂组为27%。该公司补充说,两种剂量的lanifibranor均达到了主要次要终点,且不会使纤维化恶化。

Inventiva首席科学官Pierre Broqua表示:“鉴于这是一项全球性试验,lanifibranor在仅仅六个月的治疗中就同时达到了FDA和EMA监管指标。因此我们对候选药物lanifibranor在III期关键性临床试验中的潜力感到乐观”。

不过,去年泛PPAR激动剂Lanifibranor在一个叫做FASST的全身性硬化病二期临床IIb失败这个实验招募145位弥漫性皮肤全身性硬化病("dcSSc")患者比较一日两次400600毫克两个剂量Lanifibranor安慰剂对一个叫做mRSS皮肤指数的改善结果在标准疗法背景上用药48周三组患者无差异该试验也错过所有二级终点。

PPAR是一类核受体,因为调控脂代谢直接影响线粒体功能和氧化应激,所以被认为与纤维化有关。但每个亚型的PPAR都控制大量功能不同基因,同时激活所有PPAR是个风险很大的策略。PPARgama激动剂如Avandia、Actos曾是最大的一类糖尿病药物,但2007年Avandia被拉下神坛、并导致FDA增加了对所有糖尿病、减肥药物的心血管安全性数据强制要求。虽然后来Avandia平反昭雪、最近FDA也准备放宽对糖尿病药物安全性要求,但是PPAR的复杂性给业界上了一课。在Avandia出事之前很多大公司在开发PPARalpha/gama双激动剂,但心衰、出血等严重副作用令这些药物先后失败。即使PPARgama激动剂后来也有人研究说并非通过PPAR起效,而是通过CDK5。

PPAR显然是一类表达广泛、功能繁多的靶点,虽然与脂代谢、炎症、纤维化有关,但是找到有足够安全窗口而不影响其它功能的药物虽然不是不可能但也是一个技术难题。这类高度复杂靶点需要非常严格、准确的评价系统才能找到有足够安全窗口的药物,但现在纤维化疾病的临床前评价体系尚不完善。盲人骑瞎马,这样寻找高回报的代价是高风险。Lanifibranor据说已经优化到没有Avandia类似物的副作用、今天这个临床安全性也不错,但是因为副作用担心没有使用足够剂量也是一个难以排除的因素。药理相对简单的elafibrinor在NASH二期临床信号也非常微弱,但仍挺进三期、RESOLVE-IT试验今年即会有结果。希望Lanifibranor在NASH的运气更好一点

原始出处:

https://www.firstwordpharma.com/node/1732942?tsid=4

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (3)
#插入话题
  1. 2020-06-17 lovetcm

    #NASH#PPAR显然是一类表达广泛、功能繁多的靶点,3期仍然高风险

    0

  2. 2020-06-17 lovetcm

    #NASH#研发领域的第二个大坑,都期待突破。第一个坑是AD

    0

相关资讯

诺和诺德的GLP-1激动剂semaglutide:非酒精性脂肪性肝炎的II期临床展现治疗潜力

诺和诺德公司(novo nordisk)在第一季度结果报告中展示了其GLP-1激动剂semaglutide在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的2期试验结果。

Gastroenterology:belapectin用于治疗非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和门脉高压患者

belapectin可降低无食管静脉曲张的NASH、肝硬化和门脉高压患者肝静脉压力梯度,降低静脉曲张风险

Zydus Cadila的PPAR激动剂saroglitazar在印度获批,用于治疗非酒精性脂肪性肝炎

Zydus Cadila在获得印度药品管理总局(DCGI)的批准后,已成为世界上第一家获得非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物批准的制药公司。

Lancet Gastroen Hepatol:非侵入性高风险非酒精性脂肪性肝炎患者识别方法

FAST评分是有效的非侵入性高风险NASH患者识别手段

Northsea Therapeutics融资4000万美元开发鱼油衍生物,治疗非酒精性脂肪性肝炎

荷兰生物技术公司Northsea Therapeutics成功筹集了4000万美元(合3600万欧元),用于开发鱼油衍生物以治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Diabetes Care:2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝炎的经济和临床负担

由此可见,该模型预测了在未来20年内,NASH合并T2DM所带来的巨大临床和经济负担。实际上,此负担可能会更大,因为该模型假设了保守的输入数值,并且成本或T2DM发生率没有随时间增加。降低NASH合并T2DM患者发病率和死亡率的干预措施很有可能减轻临床和经济负担。

拓展阅读

Nat Commun:双阴性T细胞抑制非酒精性脂肪性肝炎的发生发展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球范围内最主要的肝病发病原因之一。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的渐进性形式,其可能发展为肝硬化和肝细胞癌,并增加肝脏和心血管系统相关疾病的发病和死亡风

Gastroenterology:工程化FGF-19类似物Aldafermin治疗NSAH II期临床获得成功

aldafermin可减少非酒精性脂肪性肝炎患者肝脂肪含量,并改善纤维化程度

FDA批准候选药物lanifibranor进入III期临床,以治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

生物制药公司Inventiva致力于开发口服小分子疗法,用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Gastroenterology:减肥手术对肥胖的非酒精性脂肪性肝炎的治疗效果

减肥手术对肥胖的非酒精性脂肪性肝炎活检肝纤维程度及非酒精性脂肪性肝炎症状具有持续的缓解效果,84%的患者在术后5年症状消失,纤维化程度在术后1-5年持续降低