热点激酶靶标：100个IRAK抑制剂专利的汇总分析

专利监测发现，USPTO于2022年6月公开了阿斯利康申请的“IRAK4抑制剂”化合物专利（US2022185817A1），这是最新公开的由MNC申请的IRAK4化合物专利。白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)关键地涉及对控制炎症的细胞内信号转导网络的调节，目前已知有IRAK1、IRAK2、IRAK3（亦称IRAK-M）与IRAK4，其中以IRAK1与IRAK4作为新药靶点的研发较多。本文以最早优先权日为指标，梳理了最新申请的100件IRAK抑制剂化合物专利的申请人、化合物结构特征与活性特征，以期为新药筛选提供参考。

1化合物专利

根据独立权利要求的变量数量与部分任选的代表化合物判断结构母核。

1三环或更多环母核

注：

a 专利公开/公告号的纳入优先顺序为：CN……(B)>CN……(A)>US……（BX)>EP（BX）>US……（AX）>EP……（BX）>EP……（AX）>其他，以B(X)结尾者代表授权公告文件，以A（X）结尾者代表申请公开文件，下同。

b 若申请人与结构母核相同，则合并为一行，所述代表化合物为最新申请的专利中的代表化合物。

专利公开/公告号后面的“*”数量代表根据此专利文本判断的所述母核上可被替换的原子数量，所述的替换一般在C、N、S、O之间进行。四个“*”表示可被替换的原子数量≥4或母核环原子数量亦可变。

2二环母核

根据通用名命名的优先顺序排序。

1、吲唑母核

2、异吲哚酮母核

3、苯并咪唑母核

4、氢化苯并呋喃

5、苯并吡唑6、苯并恶唑

7、苯并噻吩

8、喹啉

9、吡咯并[1,2-b]哒嗪

10、吡咯并[3,2-d]嘧啶

11、咪唑并[1,2-a]吡嗪

12、咪唑并 [1,2-a]嘧啶

13、咪唑并[1,2-b]哒嗪

14、咪唑并[1,2-a]吡啶

15、咪唑并[4,5-b]吡啶

16、吡唑并[3 ,4-b]吡啶

17、吡唑并[3,4-d]嘧啶

18、吡唑并[ 1,5-a]嘧啶

19、噻吩并嘧啶

20、噻吩并吡啶

21、异恶唑并[5,4-d]嘧啶

22、噻唑并[4,5-b]吡啶

23、吡啶并嘧啶

3单环

4无法归类

此类专利权利要求1所覆盖的结构式存在多个以链相连的杂环，且每个杂环有三个以上的变量，未对其进行归类。

5小结

1、申请人分析

从上表可以看出，跨国公司中的百时美施贵宝、罗氏、勃健、吉里德、拜耳与默克近年均有相对较多数量的IRAK化合物专利申请量，提示各大跨国公司均未放弃这一领域的研究。

国内企业中的上海美悦科技发展、南京明德新药研发、浙江海正药业、北京韩美药品在这一领域亦有一定量的专利申请。

2、母核类型

最新的100件IRAK化合物专利的主题化合物结构母核具有高度的多样性，其包括了三环或更多环、二环（五元环并六元环、六元环并六元环等）、单环。

3、IRAK选择性与抑制活性

最新申请的100件IRAK专利大多数以IRAK4、少数以IRAK1为研究对象，且最优的化合物对上述两种酶的IC50/DC50均在100nM以下。

2

其他专利

根据专利布局的一般策略与原理，上表中的主题化合物可能开展了进一步的研究，值得重点关注。

3总结

IRAK在许多细胞类型中得到表达并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR)的信号。IRAK4被认为是在白细胞介素-1(IL-1)受体和除TLR3外的所有toll样受体(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通过IRAKI的快速活化和IRAK2的较慢活化而在先天免疫系统中启动信号转导。IRAKI是首先通过对与IL-1I型受体共同免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化而确认。

IRAK2是通过在人表达序列标签(EST)数据库搜索与IRAKI同源的序列而得到确认。IRAK3(也称为IRAKM)是使用对具有通过筛选人植物凝集素活化外周血白细胞(PBL)CDNA库而发现与IRAKI显着同源性的多肽进行编码的小鼠EST序列而得到确认。IRAK4是利用IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA库的PCR而确认。

虽然相关文献显示，早在上世纪90年代，IRAK即已被发现，但作为新药研发成功的IRAK抑制剂却寥寥无几，提示针对该靶点的新药研发成药性是一大难题。尽管如此，本文发现，以百时美施贵宝为代表的跨国公司与以上海美悦科技发展为代表的国内企业2015年至今均有一定量的专利申请，说明该靶点仍有研究价值。

当然，由于作者精力与能力的限制，本文在诸多方面仍然存在很大的不足，比如未深究母核多变的化合物专利究竟包括了多少种母核，每篇专利仅以一项指标罗列出最优的化合物等，还请广大读者见谅。