“阿昔替尼”较索拉非尼更能显著延长晚期肾细胞癌患者生存
2011-12-18 MedSci MedSci原创
MedSci评价： 阿昔替尼这一结果是令人欣喜的，虽然仅将患者的平均中位无进展生存期（PFS），由4.7个月延长至6.7个月！然而，这篇Lancet文章并没有公布阿昔替尼对晚期肾细胞癌的总生存期（OS）的影响。经检索其它文献发现，不管是阿昔替尼，还是其它靶向药物（ sorafenib, sunitinib, everolimus, temsirolimu
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阿昔替尼这一结果是令人欣喜的，虽然仅将患者的平均中位无进展生存期（PFS），由4.7个月延长至6.7个月！然而，这篇Lancet文章并没有公布阿昔替尼对晚期肾细胞癌的总生存期（OS）的影响。经检索其它文献发现，不管是阿昔替尼，还是其它靶向药物（ sorafenib, sunitinib, everolimus, temsirolimus）或是单抗药物（bevacizumab），无论是单用，还是混用，在提高患者生存期方面没有差异。晚期转移性肾细胞癌中位生存期为22个月（随访37个月），5年生存期为23.4%。这提示我们，OS虽然重要，但是PFS对提高患者的生存质量，尤其是值得关注的指标。 另外，靶向药物治疗是否需要分子诊断？日本一项研究表明，阿昔替尼对于蛋白尿处于正常水平人群，以及血清可溶性VEGFR-2水平越低，阿昔替尼的疗效越佳！中位PFS分别是12.9个月对9.2个月(数据与其它文献不同，可能与样本有关）。因此，即使使用靶向药物，也需要进行分子监测，以提高靶向治疗的效果。 参考文献：Procopio G, Verzoni E, Iacovelli R, Guadalupi V, Gelsomino F, Buzzoni R.Targeted therapies used sequentially in metastatic renal cell cancer: overall results from a large experience.Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Nov;11(11):1631-40. Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H, et al. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: A phase II study in Japanese patients with cytokine-refractory metastatic renal cell Carcinoma.Eur J Cancer. 2011 Nov;47(17):2592-602. |
每年，世界上约有210,000的人被诊断为肾癌，约有102,000人可能因此疾病而死亡。在过去五年中，在治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾细胞癌类型）上取得了很大的进展。然而，晚期肾细胞癌患者的五年总生存率仍然很低，约为20%。我国肾癌的发病率约1.44/10万，新发病例约19，200人/年，传统治疗只能使5-10%的患者获得有限的肿瘤控制，且生存期小于1年，同时患者还需要承受较大的不良反应。
辉瑞公司5月18日于纽约宣布了AXIS 1032 III期注册临床试验的数据。数据表明，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者，同这类患者的标准治疗-索拉非尼相比，阿昔替尼能够显著延长无进展生存期（PFS）[HR=0.665, 95% CI; P<0.0001],中位PFS为6.7 个月(95%CI, 6.3-8.6), 索拉非尼为4.7 个月 (4.6-5.6)。同索拉非尼相比，对于既往接受索坦® (苹果酸舒尼替尼)或细胞因子治疗的患者，阿昔替尼可以显著延长患者的PFS。这些数据在今年2011年6月3-7日在芝加哥举行的第47届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上也有公布,但此次完整发表在The Lancet上。
“我们很高兴宣布该III期临床试验达到主要研究终点，阿昔替尼能够延长既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者的中位PFS大于6个月。值得注意的是，在既往接受细胞因子治疗的亚组患者中，阿昔替尼能够延长PFS大于1年。” 辉瑞公司肿瘤事业部高级临床研发和医学事务副总裁Mace Rothenberg 博士说，“我们希望阿昔替尼能够获得批准，并成为继索坦(SUTENT)和驮瑞塞尔(TORISEL®)（已获得批准的辉瑞公司治疗晚期肾细胞癌的两种药物）之后另一种治疗选择。
目前，辉瑞公司正积极配合世界卫生权威机构进行阿昔替尼治疗肾细胞癌适应症的资料递交工作。
关于即将在ASCO上公布的AXIS 1032的数据
该项全球研究包括美国，欧洲和日本的多个研究中心，共有723例既往接受治疗后进展的晚期肾透明细胞癌患者入组，其中接受不同既往治疗的方案的患者比例为舒尼替尼 (54%)，细胞因子 (35%)，贝伐单抗(8%) 和替西罗莫斯 (3%)。受试者接受起始剂量为5mg，每日2次阿昔替尼的治疗，或400mg，每日2次索拉非尼的治疗(N=361 和 362)。无论是既往接受细胞因子治疗的亚组 (12.1 比 6.5个月; P<0.0001)还是既往接受舒尼替尼治疗的亚组 (4.8 比 3.4 个月; P=0.0107)，同索拉非尼相比，接受阿昔替尼治疗的患者的PFS显著延长，在整个患者群中，中位 PFS改善了43%。对于次要终点，在整个患者群中，阿昔替尼同索拉非尼相比，客观缓解率(由独立中心评估的完全缓解或部分缓解)大于2倍(19.4% 比9.4%, P=0.0001)。
同之前的分析相一致，阿昔替尼在本研究中显示出总的良好的安全性。研究摘要列出了下列常见的不良事件（所有级别），同索拉非尼组相比，在阿昔替尼组更常见的不良事件为: 高血压（40%）, 疲乏(39 %), 发声困难 (31 %), 和甲状腺功能减退(19 %)。
在另外一个评估患者自述疗效(PRO)的口述摘要中，PRO为AXIS研究的次要终点，接受阿昔替尼治疗的患者的肾癌特异性生活质量评分同接受索拉非尼治疗的患者相似，而对于事先设定的其他终点，包括死亡，疾病进展和生活质量变差，有所延迟。
“针对晚期肾细胞癌，与有效的靶向药物治疗做头对头比较的第一个III期试验所得到的这些数据，对于临床医师非常重要。它能够帮助我们加深对该肿瘤的认识和理解，因为对于既往接受过治疗的患者的有效治疗是有限的。”作为辉瑞资助的研究的研究者及辉瑞肿瘤的顾问，Cleveland Clinic Taussig 肿瘤研究所的Brian I. Rini 医生说，“观察到的阿昔替尼对PFS具有临床意义的改善是让人鼓舞的。同时它的耐受性总来说可以控制，这点对于患者来说也是非常重要的”。
参考文献:
有关阿昔替尼（axitinib）简介：
阿昔替尼（axitinib）是第二代强效特异性VEGF抑制剂。它能够靶向抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR（platelet derived growth factor receptor）和c-kit (CD117)，由于具有广泛的抑制效应，因此有望用于多种实体瘤的治疗。此次批准用于晚期肾细胞癌，实际上，在临床研究中，它也被应用于胰腺癌，乳腺癌，甲状腺癌等，也取得十分良好的疗效。如它与Gemcitabine（吉西他滨）联合应用治疗胰腺癌，也进行过临床试验。
Background
Methods
Findings
Interpretation
Funding
Procopio G, Verzoni E, Iacovelli R, Guadalupi V, Gelsomino F, Buzzoni R.Targeted therapies used sequentially in metastatic renal cell cancer: overall results from a large experience.Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Nov;11(11):1631-40.
Sonpavde G, Choueiri TK, Escudier B, Ficarra V, Hutson TE, Mulders PF, Patard JJ, Rini BI, Staehler M, Sternberg CN, Stief CG.Sequencing of Agents for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Can We Customize Therapy?Eur Urol. 2011 Oct 30.
Fruehauf J, Lutzky J, McDermott D, Brown CK, Meric JB, Rosbrook B, Shalinsky DR, Liau KF, Niethammer AG, Kim S, Rixe O.Multicenter, Phase II Study of Axitinib, a Selective Second-Generation Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptors 1, 2, and 3, in Patients with Metastatic Melanoma.Clin Cancer Res. 2011 Dec 1;17(23):7462-9.
Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H, Kanayama HO, Shinohara N, Nakazawa H, Imai K, Umeyama Y, Ozono S, Naito S, Akaza H; Japan Axitinib Phase II Study Group.Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: A phase II study in Japanese patients with cytokine-refractory metastatic renal cell Carcinoma.Eur J Cancer. 2011 Nov;47(17):2592-602.
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Ah, i see. Well that's not too tirkcy at all!"
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