PARP抑制剂已经准备好治疗转移性去势抵抗性前列腺癌了吗?或许没有

2023-06-04 daikun MedSci原创 发表于上海

PARP抑制剂是对BRCA1/2突变患者有潜在益处的活性药物,但是由于这两项试验的方法存在缺陷,相关PARP抑制剂并未被证明能够延长患者的OS或提高生活质量。

TRITON3是一项随机、对照、开放标签的3期临床试验,比较了卢卡帕尼(一种PARP抑制剂)与医生选择(仅限于多西他赛、阿比特龙或恩杂鲁胺)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的疗效。截至2023年4月,卢卡帕尼和奥拉帕利均已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗mCRPC。TRITON3按2:1的比例随机纳入405例患者,其比例为卢卡帕尼(=270)或对照组(=135)。为了符合该试验的条件,患者必须使用雄激素受体抑制剂(ARSI;阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺)并经历疾病进展;允许既往接受多西他赛,但不是强制性的,患者还必须有BRCA1、BRCA2或ATM基因突变。

虽然这项研究清楚地表明,卢卡帕尼是一种针对具有BRCA1/2或ATM突变的mCRPC的活性药物,但结合目前mCRPC中其他PARP抑制剂使用现状,在日常实践中实施卢卡帕尼或奥拉帕利治疗之前,有几点值得考虑。

关注点1:之前的治疗方法

在对照组的135例患者中,所有患者都已经接受了阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺,甚至两者都用,而只有28例(21%)之前接受过多西紫杉醇治疗,这使得多西他赛是本试验中唯一合理的选择。

关注点2:在对照组中分配的治疗方法

阿比特龙或恩杂鲁胺被分配到60例(45%)患者中,这些患者都已经经历了这类药物的疾病进展,而多西紫杉醇被分配到75名患者(56%)中,其中12例已经接受了多西紫杉醇治疗(16%)。总之,对照组中61%的患者在参加试验前已经接受了相同类别的药物。虽然一些人可能会认为,在试验设计时,对ARSIs排序治疗的反应是未知的,但该试验方案已于2016年底在ClinicalTrials.gov平台上发布。到那时为止,有足够的证据表明这种方法不起作用,不能被认为是一种标准的护理。

关注点3:方案后治疗

在疾病进展后,60%的卢卡帕尼组患者和对照组中67%的患者至少进行了一次后续治疗,考虑到参加试验的平均参与者是70岁,健康患者(东部肿瘤合作组表现状态≥2是一个排除标准)可能能够接受任何其他治疗。对公开数据的分析表明,存在管理的不平衡,对照组接受PARP抑制剂的大多数患者经历了进展,而卢卡帕尼组60%的患者接受了未指明的治疗。这种不平衡可以解释OS的长期差异。

关注点4:不适当的交叉使用

最后,该方案与PROfound试验存在相同的错误,旨在在对照组患者进展后提供交叉。一半的进展患者接受了卢卡帕尼治疗,不可避免地推迟了其他可能延长生命的治疗,因为在试验设计时,尚不清楚PARP抑制剂是否能延长患者的生存期,或者更糟的是,它们是否有害。因此,交叉在这种情况下是不合适的。

结论:PARP抑制剂是对BRCA1/2突变患者有潜在益处的活性药物。但是在最近一篇关于ARSI + PARP抑制剂联合治疗的论文中,PROfoud和TRITON3试验未能证明奥拉帕利或卢卡帕尼是否能延长OS或提高生活质量,因为这两项试验的方法存在缺陷。还需要强调的是,rPFS是一个监管终点,不一定转化为临床效益。

参考文献:

 DOI: 10.1016/j.eururo.2023.05.017

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