卫材/渤健Aβ抗体lecanemab治疗阿尔兹海默症III期成功，成功减慢认知衰退（Clarity AD研究）

2022年9月28日，卫材/Biogen联合宣布，用于治疗阿尔茨海默病（AD）引发的轻度认知障碍 (MCI) 的抗淀粉样蛋白β（Aβ）抗体lecanemab的III期Clarity AD临床研究取得积极关键结果，即达到了主要终点和所有关键次要终点且结果具有显著统计意义。

一、研究背景

Lecanemab是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，可以选择性中和并清除导致阿尔茨海默病神经病变的可溶且有毒性的β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体。因此，lecanemab可能对AD病理过程产生积极影响并减缓疾病发展进程。目前，lecanemab是唯一一款可用于治疗早期AD且无需剂量滴定的抗Aβ抗体。

Lecanemab 与合作伙伴之前的药物 Aduhelm 一样，是一种静脉注射抗体，旨在去除淀粉样蛋白沉积物。 与 Aduhelm 不同，lecanemab 靶向尚未聚集在一起的淀粉样蛋白形式。

Lecanemab靶向的是Aβ的聚集形式，包括寡聚体、protofibril、fibril和淀粉样聚集体等。

此前的大规模二期临床中，Lecanemab即表现出显著改善症状的效果。

二、Clarity AD试验

Clarity AD是一项全球、双盲、安慰剂对照的的验证性III期研究，受试者为1，795名早期AD患者。患者按1：1的比例随机接受安慰剂或lecanemab，治疗组每两周给予10mg / kg lecanemab。

Clarity AD研究达到了其主要终点，与安慰剂相比，lecanemab治疗组患者临床痴呆评分总和（量化痴呆症状的各种严重程度，CDR-SB）下降减少了27%。在意向治疗（ITT）人群的分析中评分差异值为-0.45（p = 0.00005）。在治疗6个月时，与安慰剂相比，lecanemab治疗组的CDR-SB就表现出具有高度统计学意义的变化（p<0.01）。

与安慰剂相比，所有关键的次要终点也都达到了具有高度统计学意义的结果（p<0.01）。关键的次要终点是通过正电子发射断层扫描（PET）测量的患者大脑中淀粉样蛋白水平变化、AD评定量表认知部分（ADAS-cog14）、AD综合评分（ADCOMS）和AD协作研究-轻度认知功能障碍者日常生活能力量表(ADCS-ADL-MCI)。

卫材将于2022年11月29日在阿尔茨海默氏症大会临床试验（CTAD）上展示Clarity AD研究结果，并将研究结果发表在同行评审的医学期刊上。

2022年7月，FDA通过加速审批途径接受了lecanemab的生物制剂许可证申请（BLA），并授予优先审查。处方药用户费用法案（PDUFA）的生效日期定于2023年1月6日。FDA已经同意，Clarity AD的结果可以作为验证lecanemab临床益处的验证性研究。

卫材拥有lecanemab全球开发和监管权力，卫材/Biogen共同负责商业化和推广lecanemab且卫材拥有最终决策权。

三、lecanemab脑肿胀不良反应轻微

lecanemab 组与抗淀粉样蛋白治疗相关的脑肿胀副作用发生率为 12.5%，而安慰剂组为 1.7%。但两家公司表示，许多病例并没有引起症状，lecanemab 组中有 2.8% 的病例出现了症状性脑肿胀。lecanemab 组的脑微出血发生率为 17%，安慰剂组为 8.7%。

彼得森说，副作用率远低于 Aduhelm 并且“当然可以忍受”。

Aduhelm 的批准对阿尔茨海默病患者来说是一个罕见的亮点，但批评者呼吁提供更多证据证明淀粉样蛋白靶向药物值得付出代价。

四、此前渤健/卫材公司Aβ抗体Aduhelm (aducanumab)上市备受争议，未取得医生认可

2021年6月7日，FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aduhelm (aducanumab) 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。这是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药，也是阿尔茨海默病被命名的100多年来，首个获FDA批准的疾病修正类药物。

不过该药上市后一直饱受争议，负面新闻层出不穷。3名FDA咨询委员会专家辞职，表示对Aduhelm获批的抗议；美国多个地区卫生系统宣称不会使用Aduhelm；FDA不良事件报告系统 (FAERS) 报告一例患者在接受Aduhelm治疗后死亡；最新III期临床试验中发现，按推荐剂量服用该药的患者35%出现了脑水肿等等。最近更是因Aduhelm上市后营收惨淡，渤健计划裁掉高达1000名的员工，其中包括首席研发官Alfred Sandrock。

五、专家评价：划时代的价值

内华达大学拉斯维加斯分校钱伯斯-格兰迪变革性神经科学中心主任杰夫卡明斯博士说：“如果你能将疾病减缓近 30%，那就太棒了。这就是我们一直在寻找的东西。”

所谓的淀粉样蛋白假说受到了一些科学家的挑战，特别是在美国食品和药物管理局于 2021 年根据 Aduhelm 的斑块清除能力而不是证明它有助于减缓认知能力下降而有争议地批准 Aduhelm 之后。 该决定是在 FDA 自己的外部专家小组反对批准之后做出的。

卫材的副首席临床官 Michael Irizarry 在电话会议上表示，该公司将与医疗保险机构就 lecanemab 的覆盖范围进行讨论。

根据阿尔茨海默氏症协会的数据，到 2050 年，患有阿尔茨海默氏症的美国人人数预计将从目前的 600 万以上增加到 1300 万左右。根据阿尔茨海默病国际组织的数据，在全球范围内，到 2050 年，如果没有有效的治疗，这一数字可能会上升到 1.39 亿。

其他处于阿尔茨海默病患者后期开发阶段的斑块靶向抗体包括罗氏控股公司（ROG.S）的 gantenerumab 和礼来公司的 donanemab。

Biogen/卫材死磕阿尔茨海默症，探索过程可谓百折不回。Aducanumab凭借争议的数据获得FDA批准，但却没能获得医生的认可，上市后销量惨淡。Lecanemab此次三期临床的数据，或将带领Aβ理论走向新时代，也将为广大阿尔茨海默症患者带来福音。

参考资料：

https://mp.weixin.qq.com/s/a_p2Ji1fTOE0Ew7hTP43WQ

https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/eisai-says-alzheimers-drug-succeeds-slowing-cognitive-decline-2022-09-27/

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/lecanemab-confirmatory-phase-3-clarity-ad-study-met-primary