【盘点】2020年10月29日Blood研究精选

2020-10-31 MedSci原创 MedSci原创

2020年10月29日Blood研究精选

【1】肠道菌群失调导致小鼠白血病风险增加
 
 
大多数儿童白血病是前体B细胞急性淋巴细胞白血病(pB-ALL),由出生前的遗传易感性和出生后发生的致癌事件共同引起。虽然遗传易感性在儿童中很常见(>1-5%),但只有不到1%的遗传易感携带者会罹患pB-ALL。近日,研究人员利用pB-ALL小鼠模型,证明了在生命早期抗生素治疗引起的微生物群紊乱足以在遗传易感性小鼠中诱发白血病。
 
通过对一系列粪便样品进行V4和全长16SrRNA测序,研究人员发现具有pB-ALL遗传易感性(Pax5杂合或ETV6-RUNX1融合变异)的小鼠拥有一个不同于无遗传易感性小鼠的肠道微生物群。机器学习采用3983个扩增序列变异(ASV)中的40个作为细菌物种的替代品,准确地预测了遗传易感性(96.8%)。将野生型(WT)或Pax5+/-造血骨髓细胞移植到WT受体小鼠,发现受体小鼠的微生物群会逐渐向供体小鼠的微生物群改变。对WT和Pax5+/-小鼠的血清进行气相色谱-质谱(GC-MS)分析表明,存在基因型特异性的独特代谢组谱。
 
【2】布替尼治疗华氏巨球蛋白血症II期临床获得成功
 
 
华氏巨球蛋白血症(WM),一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,淋巴浆细胞淋巴瘤,患者表现为口鼻出血、贫血、血液中纤维蛋白原水平降低、淋巴结肿大,骨髓中存在大量增殖的浆细胞,并且由于大量增加的巨球蛋白导致血液粘稠。Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在华氏巨球蛋白血症中展现出治疗活性。泽布替尼(Zanubrutinib)是一种选择性BTK抑制剂,于2019年11月获得美国FDA批准用于治疗既往治疗过的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。
 
近日Trotman等开展了一项1/2期的临床试验,旨在评估泽布替尼用于初治(TN)或复发性/难治性(R/R)WM的疗效。两种泽布替尼口服方案:160 mg 2/日(n=50)或320 mg 1/日(n=23)。疗效终点包括总体缓解率(ORR)和非常好的部分缓解/完全缓解(VGPR/CR)。2014年9月-2018年3月,共77位患者(24例TN和53例R/R)接受治疗。R/R患者和TN患者分别中位随访了36个月和23.5个月后,72.7%的患者仍在接受治疗。终止治疗的原因有不良反应(13%,1例治疗相关)、疾病进展(10.4%)和其他(3.9%)。ORR和VGPR/CR率分别是95.9%和45.2%,VGPR/CR率还随着时间的推移而增加:6个月时 20.5%、12个月时 32.9%和24个月时 43.8%。预计3年无进展生存率为80.5%,总体生存率为84.8%。不良反应由挫伤(32.5%,全为1级)、中性粒细胞减少(18.2%)、大出血(3.9%)、房颤/房扑(5.2%)和3级腹泻(2.6%)。
 
【3】泽布替尼 vs 依鲁替尼治疗华氏巨球蛋白血症
 
 
Bruton酪氨酸激酶(BTK) 抑制剂是治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的有效方法。近日Constantine S. Tam等开展了一项3期Aspen研究,比较了第一代BTK抑制剂依鲁替尼和新型高选择性BTK抑制剂泽布替尼在华氏巨球蛋白血症患者中的疗效和安全性。
 
201位携带MYD88L265P突变的患者按1:1被随机分至依鲁替尼组和泽布替尼组。主要终点是完全或非常好的部分缓解(CR或VGPR)率。关键的次要终点包括主要缓解率(MRR)、无进展生存率(PFS)、缓解持续时间(DOR)、疾病负担和安全性。共199位患者至少接受了一剂量的研究治疗。美元患者获得CR。泽布替尼组和依鲁替尼组分别有29位(28%)和19位(19%)患者获得了VGPR,但两组间的差异无统计学意义(P=0.09);MRR分别为77%和78%。未达到中位DOR和PFS;依鲁替尼组和泽布替尼组18个月时的无进展生存率分别是84%和85%。在泽布替尼组中,心房颤动、挫伤、腹泻、外周水肿、出血、肌肉痉挛和肺炎的发生率以及导致停止治疗的不良事件的发生率都较低。尽管两组患者的≥3级感染率相似(分别为1.2%和1.1%/100人月),但接受泽布替尼治疗的患者的中性粒细胞减少的发生率较高。
 
【4】造血细胞高表达CXCL4促进MPN骨髓纤维化进展
 
 
原发性骨髓纤维化(PMF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN),可导致骨髓(BM)进行性纤维化。虽然已广泛研究了参与PMF发病机制的细胞突变,但通过造血-基质交联的驱动基质激活和纤维化的顺序事件仍未明确。
 
通过非偏倚方法并在MPN患者中进行了验证,研究人员明确了趋化因子CXCL4/血小板因子4(PF4)的空间差异性表达标志着纤维化的进展。造血细胞CXCL4缺乏可改善MPN表型,减少基质细胞活化和BM纤维化,并可减少3种PMF小鼠模型的:1)巨核细胞促纤维化通路的激活;2)纤维化驱动细胞炎症;3)巨核细胞和基质细胞的JAK/STAT激活。
 
【5】巨噬细胞低吞噬作用介导mAb诱导性细胞清除的免疫耐受
 
 
巨噬细胞抗体依赖性的细胞吞噬作用(ADCP)是治疗性单克隆抗体(mAb,如利妥昔单抗)和抗体诱导的溶血性贫血和免疫血小板减少的主要细胞毒性机制。近日,研究人员考察了对调控巨噬细胞在高靶效应细胞比率(如白血病患者的循环肿瘤负荷)情况下进行ADCP的速率和能力的机制。
 
通过对原发人类患者和小鼠的巨噬细胞进行定量活细胞成像,研究人员发现在最初受到mAb-调理淋巴细胞的刺激后,巨噬细胞会经历短暂的快速吞噬爆发(<1小时),随后吞噬活性急剧下降,可持续数天。ADCP的这个既往不明确的不应期,或"hypophagia",在所有的巨噬细胞/mAb/靶细胞体外测试条件下均有出现,并在接受连续的αCD20 mAb依赖性的循环B细胞清除的小鼠的体内Kupffer细胞中也有观察到。重要的是,hypophagia对抗体依赖性的吞噬没有影响,也不改变巨噬细胞的存活能力。在机制研究中,研究发现,巨噬细胞表面激活的Fc受体快速丢失以及随后发生了蛋白降解是hypophagia中ADCP活性丧失的主要机制。

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