SCIENCE ADVANCES:可卡因总是戒不掉?突触pH稳态调节酶CA4治疗可卡因戒断引起的复吸

2022-12-05 周科 “ 神经周K”公众号 发表于上海

物质使用障碍是在反复接触成瘾药物和药物戒断过程中,引起相关神经环路发生适应性改变,驱动强烈的觅药动机和复吸行为。伏隔核(NAc)是奖赏系统相关环路的关键枢纽,在药物引起的适应性改变中发挥重要作用。在可

物质使用障碍是在反复接触成瘾药物和药物戒断过程中,引起相关神经环路发生适应性改变,驱动强烈的觅药动机和复吸行为。伏隔核(NAc)是奖赏系统相关环路的关键枢纽,在药物引起的适应性改变中发挥重要作用。在可卡因戒断过程中,NAc脑区的中型多棘神经元(MSNs)的突触结构发生明显变化,树突棘密度增加,钙透性的AMPA受体(CP-AMPAR)功能增加,这一变化会增加可卡因复吸行为。

酸敏感性离子通道1A(ASIC1A)是细胞外氢离子激活的阳离子通道,被发现是突触生理过程的调节剂,突触间隙的氢离子激活ASIC1A亚基,可影响兴奋性突触后电流(EPSC)的强度。敲除ASIC1A可通过增加神经元树突棘密度、增强EPSC而易化可卡因的行为敏化。碳酸酐酶4(CA4)是关键的pH调节缓冲酶,通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上,调节突触部位的pH。但是CA4是否调节可卡因的戒断反应,目前并不清楚。

2022年11月16日爱荷华大学精神病学系的John A. Wemmie研究团队发现CA4可通过影响ASIC通道改变MSN的活性,调节可卡因戒断后的神经适应性。敲除CA4通过增加ASIC1A介导的EPSC,预防可卡因戒断引起的觅药行为。

1

敲除MSN神经元的CA4增加ASIC通道介导的EPSC

对NAc的组织、细胞膜和突触体蛋白裂解液进行Western blot检测,发现CA4在以上三类样本中均有表达,说明CA4表达在神经元的突触结构。随后使用组织膜片钳技术对NAc脑区MSN的兴奋性突触后电流(EPSC)进行记录,当阻断谷氨酸受体和GABA受体后的EPSC为ASIC通道介导的EPSC,发现敲除MSN神经元上的CA4,会导致ASIC通道介导的EPSC显着增加。

图1: 敲除MSN神经元的CA4增加ASIC通道介导的EPSC

2

敲除MSN神经元CA4降低可卡因戒断引起突触可塑性改变

AMPAR/NMDAR的比值是可卡因诱导神经元可塑性的标志指标之一,可驱动小鼠的复吸行为。可卡因成瘾小鼠在戒断过程中,MSN的AMPAR/NMDAR的比值显著增加。敲除MSN神经元上的CA4后,可卡因戒断过程中不会引起AMPAR/NMDAR的比值的增加,说明敲除CA4可降低可卡因戒断引起的复吸行为。

对其他神经元可塑性的电生理指标进行记录,发现可卡因戒断过程中,MSN钙渗透性的AMPA受体介导的EPSC明显增强,神经元微小兴奋性突触后电流的频率和幅度均显着增加,并且神经元树突棘密度明显上调。敲除CA4可阻断可卡因戒断引起的上述变化。

图2:敲除CA4阻断可卡因戒断引起AMPAR/NMDAR比值的增加

3

敲除MSN神经元的CA4降低可卡因戒断引起的药物复吸

构建小鼠自身给药成瘾模型,发现在小鼠成瘾过程中对照小鼠和CA4敲除小鼠均表现出相同的压杆行为,说明在可卡因成瘾过程中,两类小鼠对可卡因均有强烈的渴求。但是在可卡因戒断之后,对照小鼠对可卡因仍有强烈的渴求,而CA4敲除小鼠对获得可卡因的动机明显减弱。

图3:敲除CA4降低可卡因戒断引起的药物复吸

总结

本文发现敲除CA4会破坏突触间隙pH的稳态,增加细胞间隙的氢离子,激活ASIC1A通道介导的兴奋性突触电流,降低MSN神经元AMPAR/NMDAR的比值,抑制突触可塑性功能的增强,进而改善可卡因戒断引起的药物复吸,提示抑制CA4或可成为治疗可卡因复吸的关键。

 

原始出处:

SUBHASH C. GUPTA, et al. Carbonic anhydrase 4 disruption decreases synaptic and behavioral adaptations induced by cocaine withdrawal. SCIENCE ADVANCES, 16 Nov 2022, Vol 8, Issue 46.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

J Periodontol:可卡因和多物质滥用对口腔健康的影响

可卡因是美国第二大非法滥用药物。但是迄今为止,还没有任何研究以全国代表性的样本来分析可卡因使用与口腔健康之间的关系。本研究考察了美国成年人中可卡因单独使用或与其他物质一起使用对口腔健康的影响.

CLIN CHEM:利用单指纹技术无创检测可卡因和海洛因使用情况

最近发表的研究探索了利用指纹来确认药物使用的可能性,但是还没有排除指尖环境的污染。在本研究中,研究人员探索了从单个指纹建立药物测试环境临界值的可能性。 在50名非药物使用者洗手前后收集指纹样本(n = 100)以建立单独的环境临界值和对可卡因,苯甲酰芽子碱,海洛因和6-单乙酰吗啡的测试方案。与毒品使用者握手后,通过测试无药物志愿者的指纹来测定临界值。此外,本研究还收集并分析了经证实服用过可卡

JACC:可卡因和大麻的使用可增加心梗患者死亡风险!

化学品滥用现象在青少年中越来越普遍,但其与心血管疾病发生的关系尚属未知。本研究的目的旨在评估年龄≤50岁出现有心梗成年人中可卡因和大麻的使用情况及其与远期预后的关系。本研究纳入分析了来自2家学术型医院2000-2016年诊断为1型心梗的患者,最终共纳入了2097名1型心梗患者(平均年龄44.0 ± 5.1岁,女性占19.3%,白种人占73%),平均随访时间是11.2年。分析结果显示,有224名患者

Eur Heart J:大麻、可卡因、甲基苯丙胺和阿片类药物会增加心房颤动的风险

使用甲基苯丙胺、可卡因、阿片类药物和大麻都与发生心房颤动的风险增加有关。努力减少这些物质的使用可能是预防心房颤动的一种新方法。

Radiology:可卡因吸食及HIV感染对CAD的影响

虽然心血管危险因素和不良临床预后之间的联系已在多项研究中证实,但却无法解释个体间预后的显著差异。

Int J Cardiol:与可卡因摄入相关的急性冠状动脉综合征患病率和结局趋势

由此可见,ACS-ACC年轻患者发生短期和长期主要不良心血管事件的风险较高。在为期15年的研究期间,研究人员发现该疾病越来越普遍。这一趋势及其结局强调了提高认识和改进治疗战略的必要性。