盘点：近期前列腺研究

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Prostate Cancer P D：前列腺癌患者的心脏标记和接受促性腺激素释放激素激动剂与拮抗剂患者的心血管疾病研究 

促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂与拮抗剂在治疗晚期和转移前列腺癌中能够减少高通水平。雄激素阻断治疗（ADT）与心血管（CV）事件和CV疾病（CVD）风险的增加相关，尤其是在那些先前存在CVD且接受GnRH激动剂治疗的患者。最近，有研究人员调查了有心血管病史的前列腺癌患者在接受GnRH激动剂或拮抗剂治疗时，血清中心脏生物标志物N-末端亲B型钠尿肽(NTproBNP)、D-二聚体、C-反应蛋白(CRP)和高敏肌钙蛋白(hsTn)水平与新的CV事件风险之间的可能关系。

研究中，参与研究的80名患者的基线和疾病特征在各治疗组之间保持良好的平衡。研究发现，缺血性心脏病(66%)和心肌梗死(37%)是最常见的心血管疾病，且大多数患者（92%）接受过CV药物治疗。另外，基线点高水平的NTproBNP（p=0.008）和hsTn（p=0.004）在GnRH激动剂治疗组中新CV事件的发展相关，但是与拮抗剂没有关系。研究人员在GnRH激动剂组中还观察到了随时间NTproBNP更高的水平与新CV事件的发展之间的趋势不明显。

最后，研究人员指出，心血管生物标记在接受ADT治疗前列腺癌患者中预测CV风险是有用的工具。另外，研究受样本大小限制，仍旧需要更大规模的研究来验证生物标记在预测ADT治疗患者CV事件的使用。

【2】Modern Pathology：人工智能辅助能够显著改善病例学家对前列腺活检的格林森分级 

格林森评分是前列腺癌患者最重要的预后标记，但是受观察者的影响很大。基于深度学习的人工智能（AI）系统在格林森分级中能够达到病理学家水平。然而，该系统的表现性能在人工制品，异体组织或者其他异常存在的情况下会有所降低。病理学家将他们的经验与AI系统的反馈结果整合能够产生协同效果，会优于单独的病理学家结果和系统结果。尽管人工智能非常火热，关于上述问题的文献却非常有限。

最近，有研究人员调查了AI协助分级前列腺活检的价值情况。研究共包括了14名观察者和160例活检样本，包括了AI协助和不协助两种情况。研究发现，使用AI时，专家组与专家参考标准的一致性显著增加（二次加权Cohen's kappa 0.799 vs. 0.872；p=0.019）。在一个包括87个病例的外部验证集中，专家组结果与国际前列腺病例专家组结果的一致性显著增加（二次加权Cohen's kappa 0.733 vs. 0.786； p=？0.003）。在上述两个试验中，在小组水平上AI协助病理学家的表现要由于无协助的病理学家和单独的AI系统。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了AI系统在格林森分级上的潜力，更重要的是，病理学家-AI系统能够产生有益的协同作用。

【3】Prostate Cancer P D：静脉麻醉下经直肠与经会阴前列腺活检比较分析

经直肠（TR）和经肛门（TP）的前列腺活检方法具有不同的发病率。研究人员所在机构自2014年起转变倾向于基于MRI的多参数分诊和TP活检。最近，他们比较了TR和TP前列腺活检的临床、微生物学和健康经济结果情况。

研究是一个连续的队列研究，包括了11年的前列腺活检。研究人员共进行了2048例前列腺活检。研究发现，每种活检方法的再次报告率相似（90名患者，TR 4.8%，TP 3.8%，p=0.29），其中23名患者再次报告一次以上（共119次重现）。TR活检后的报告更有可能是因为感染性病因（TR 2.92%，TP 0.26%新发，p<0.001），并导致入院（TR 43/49，93.4%；TP 14/24，58.3%；p=0.007），且尿潴留率相似（TR 2.76% vs TP 3.63%，p=1）。另外，调整了年数和年龄后，TP组的平均总费用（活检和再次报告）较高（p<0.001），但随着时间而降低，并且与再次报告的患者相似（p=0.98）。纳入mpMRI（随后避免活检）、TP活检和再次报告，每次活检可节省783.27澳元。

最后，研究人员指出，在相似的再次报告率和尿潴留率下，TR活检比TP活检具有更多的感染性并发症和住院率。TP活检费用随着时间的推移而降低，与mpMRI联用可节约总体费用。另外，常规TP活检是安全可行的，与其他方法（局部麻醉）联用有望进一步节约成本，但仍旧在调查中。

【4】JAMA Oncol：前列腺癌格林森分级的一种深度学习算法的开发和验证 

在前列腺癌中，生物活检样本的格林森分级在确定治疗方案中具有关键的作用。然而，Gleason分级与大量观察者间的差异有关，因此需要决策支持工具来改善Gleason分级在常规临床实践中的可重复性。最近，有研究人员评估了一种深度学习系统（DLS）对诊断前列腺活检样本的分级能力情况。

研究结果发现，含肿瘤活检标本验证集（n=498）的分级中，DLS（71.7%；95%CI，67.9%-75.3%）与亚专科医生的一致率显著高于普通病理医生与亚专科医生的一致率（58.0%；95%CI，54.5%-61.4%）（P<0.001）。在来自外部验证集活检样本的子分析中（n=322），DLS的格林森分级能力仍然与上述结果相似。另外，对于从含肿瘤的活检标本中区分非肿瘤（n=752），DLS与亚专科医生的一致率为94.3%（95%CI，92.4%-95.9%），与普通病理学家的一致率为94.7%（95% CI，92.8%-96.3%）（P=0.58）。

最后，研究人员指出，DLS在前列腺针刺活检样本的格林森分级方面表现出了比普通病理学家更高的熟练度，并在独立机构中得到推广。未来的研究需要评估使用DLS作为决策支持工具在临床工作流程中的潜在效用，并为治疗决策提高前列腺癌分级的质量。

【5】Prostate Cancer P D：高风险前列腺癌患者中的神经血管束保留与肿瘤结果相关性分析 

最近，有研究人员调查了高风险和/或局部晚期前列腺癌（PCa）患者中进行根治性前列腺切除术时保留神经血管束（NVB）的肿瘤安全性情况。

研究人员在两个机构的高容量中心数据库中鉴定了高风险的PCa的患者（2000-2017），且只纳入了D'Amico高风险PCa患者。研究总共包括了4351名D'Amico高风险患者，分别有35.7%，38.0%和26.3%的患者接受了双侧，单侧和无NVB保留。无BCR RP后的第120个月时，无转移生存率和总生存（OS）在双侧，单侧和无NVB保留的患者中分别为62.2%，44.3%和27.1%(P<0.001)；83.7%，66.7%和60.3%(P<0.001）和91.8%，87.5%和72.3%(P<0.001)。在多变量Cox回归模型中，在整个队列和临床阶段T3和/或活检ISUP 5级以及病理阶段T3的亚组中，双侧和单侧保留与无NVB保留相比并没有增加BCR、转移或死亡的风险。

最后，研究人员指出，在高风险和/或局部晚期PCa患者中，NVB保留与较差的肿瘤学结果无关。

【6】Eur Urol：科学家在具有前列腺癌家族史和侵袭性前列腺癌患者中鉴定了10个与前列腺癌风险相关的新基因 

众所周知，家族史是前列腺癌的一个危险因素，常见和罕见的基因变异都与该疾病有关。最近一项发表在Eur Urol期刊的研究中，来自美国梅奥诊所、澳大利亚墨尔本大学、德国乌尔姆大学等多国机构的研究人员利用家族史和更具有侵袭性的前列腺癌数据，探索了与前列腺癌相关的新基因变异。

研究人员进行了两阶段的实验。在第一阶段，他们使用全外显子组测序在具有强烈家族史或更具有侵袭性疾病的患病男性中鉴定了潜在风险等位基因(491例病例和429例对照)。侵袭性疾病是基于Gleason评分、淋巴结状况、转移、肿瘤分期、诊断时前列腺特异性抗原、全身复发和前列腺癌死亡时间综合判定的。第一阶段鉴定出基因后，在第二阶段进行筛选，研究人员采用自定义捕获设计，对2917个独立病例和1899个对照病例进行筛选。随后，他们比较了病例和对照组之间的遗传变异频率。他们共检测到11个先前报道的与PCa相关的基因(ATM、BRCA2、HOXB13、FAM111A、EMSY、HNF1B、KLK3、MSMB、PCAT1、PRSS3、TERT)，以及另外10个新基因(PABPC1、QK1、FAM114A1、MUC6、MYCBP2、RAPGEF4、RNASEH2B、ULK4、XPO7、THAP3)。在这10个新基因中，除了PABPC1和ULK4外，其他基因都与侵袭性PCa风险相关。

该研究证明了基因测序在寻找与PCa相关的基因变异方面的优势，以及从具有强烈的疾病家族史或侵袭性疾病的患者中抽取样本的意义。并证明在有强烈前列腺癌家族史的男性或有侵袭性前列腺癌的男性中有多个基因与该疾病相关。

【7】Cancer：接受根治性前列腺切除术后的前列腺癌死亡率的种族差异 

尽管前列腺癌生存率的种族差异已被详细的记录，但导致差异的各种因素的相对重要性人们仍不清楚。也少有研究考察白人与西班牙裔、白人与亚裔美国人和太平洋岛民(AAPIs)之间的差异。

在近期发表在Cancer期刊的一项研究中，来自美国范德堡大学的科学家利用2004年至2014年全国癌症数据库中526690例前列腺癌根治性切除术患者的数据，系统地评估了临床特征和与获得护理相关的因素对种族生存率的影响。纳入分析的为白人患者432，640例(82.1%)，黑人患者63，602例(12.1%)，AAPI患者8990例(1.7%)，以及西班牙裔患者21，458例(4.1%)。他们使用多变量Cox比例风险模型来估计风险比和95%置信区间，以衡量种族生存差异，并用逆概率加权来调整预后因素的不平衡。结果显示，当仅调整年龄和诊断年份因素时，黑人的死亡率要比白人高51%，AAPIs的死亡率要低22%，西班牙裔的死亡率要比白人低6%。总的来说，在对所有临床因素和非临床因素进行调整后，黑人和白人的生存差异缩小到20%，而AAPI和白人的差异增加到35%。在可控因素中，教育、家庭收入中位数和保险状况对种族差异的影响最大。

综上所述，在对一些临床因素和与获得护理相关的因素进行调整后，接受根治性前列腺切除术的黑人男性与白人间的总体生存差异显著减小，但并未消除，而AAP与白人的生存差异显著增大。

【8】PLoS One：黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体在前列腺癌细胞和患者中的新作用

在肿瘤初始消退后，前列腺癌(PCa)细胞开始产生去势抵抗。肿瘤内类固醇从头合成可能是前列腺癌去势抵抗的生物学机制，但其调节机制尚不清楚。睾丸睾酮（T）的产生是由黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)控制的。为了阐明LHCGR对前列腺癌发生的影响，来自哥本哈根大学等单位的科学家研究了LHCGR在前列腺癌中的存在和作用，以及血清中LHCGR是否对前列腺癌患者的预后有影响。

他们采用RT-PCR、WB、IHC、qPCR等方法检测了LHCGR在前列腺癌细胞系和前列腺组织中的表达，用LC-MS/MS在细胞系培养基中检测类固醇的产量，用qPCR检测类固醇合成酶的表达，并采用ELISA法测定了157例前列腺癌患者的血清LHCGR (sLHCGR)。

结果表明，他们在前列腺组织和前列腺癌细胞系中均发现了LHCGR的存在。在黄体生成素刺激下，LNCaP细胞增殖增加1.29倍(P = 0.007)， PC-3细胞增殖增加1.33倍(P = 0.0007)。绒毛膜促性腺激素刺激可使DU145细胞增殖减少0.93倍(P = 0.05)，但均未改变类固醇代谢物的分泌。与高浓度的sLHCGR相比，低浓度的sLHCGR与根治性前列腺切除术后更高风险的生化失败(HR = 3.05， P = 0.06)和更高的去势抵抗(HR = 6.92， P = 0.004)相关。LHCGR在PCa中表达，可能在PCa衍生细胞系中发挥生长调节作用。综上所述，本研究初步发现，sLHCGR在确定PCa患者复发风险方面具有潜在的预后作用，但需要在更大的队列中进行验证。