基线免疫力和化学疗法对宫颈癌免疫微环境的影响

2020年10月22日，来自上海交通大学的Xia Yin、Guanglei Zhuang和Wen Di合作在British Journal of Cancer上发表文章，对宫颈癌患者的基线免疫力以及化疗后的免疫状况进行检测，探究化疗对子宫颈癌免疫微环境的影响，并为检查点阻断免疫疗法的临床研究提供新的见解。

宫颈癌

宫颈癌是女性死亡的一个重要原因，全世界每年约有569847例新发病例，311365例死亡病例。目前，晚期宫颈癌患者的治疗选择非常有限。近年来的研究发现，高风险人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要病因之一，预防性HPV疫苗接种和有效筛查癌前病变并进行预防性治疗，可使晚期疾病发病率大幅度降低。但是，对宫颈癌的基础科学研究仍然十分必要，我们需要研发新的药物来治疗这一全球性的公共卫生难题。

肿瘤微环境

肿瘤微环境，尤其是免疫环境在调控疾病进展和抗癌治疗的响应中起非常重要的作用。预示着正向免疫反应的细胞和分子标志物通常与病人生存期较长相关，反之亦然。

越来越多的研究显示，肿瘤内部的基线免疫状态决定了药物干预的临床结果，从传统的化疗到靶向药物这些抗癌药物都需要诱发肿瘤的免疫原性死亡，改变肿瘤内免疫细胞的组分和功能，刺激先天免疫和适应性免疫，从而达到消除肿瘤的目的。

宫颈癌是由HPV所驱动的癌变，天然就具有免疫原性；但是，持续的病毒感染诱导机体的免疫耐受，导致情况变得复杂。所以，更为深入地了解免疫成分及其与经验性治疗的相互关系将有助于改善患者管理和优化治疗方案。

宫颈癌患者的基线免疫力

试验纳入109名宫颈癌患者，接受根治性子宫切除术和新辅助化疗（NACT），然后进行手术（40例）或放化疗（ 69例）。检查受试者治疗前的基线免疫力，发现宫颈癌患者中常见CD3+pan T细胞（66.3%）、CD4+辅助性T细胞（47.4%）、CD20+B细胞（41.1%）和CD68+巨噬细胞（75.8%），而CD8+细胞毒性T细胞（32.6%）、CD56+NK细胞（30.5%）、PD-1（15.8%）和PD-L1（31.6%）信号仅在较少部分的癌症患者中检测到。

进一步对免疫标志分子进行聚类分析，鉴定出共刺激标记物，包括CD3、CD4、CD8、CD20、CD68、PD-1和PD-L1。其中，PD-L1信号强度与CD3+、CD4+、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞之间存在显著的正相关。

而PD-L1染色显示，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面（29.5%），偶尔在免疫细胞中检测到（2.1%）。即宫颈癌的基线免疫力即含有固有免疫细胞，也含有适应性免疫细胞，同时肿瘤微环境中表达免疫检查点PD-L1分子。

肿瘤微环境中免疫分子标志物的表达

免疫浸润和病人的预后具有相关性

根据免疫组化检测的免疫标志分子表达情况将肿瘤微环境分为4个亚组：“免疫活跃型”除了CD56和PD-1，其他标志分子的表达都呈阳性；“免疫活性中等”免疫分子表达水平是中等程度；“免疫缺乏型”肿瘤中免疫细胞浸润少；“NK免疫型”肿瘤中浸润的免疫细胞以CD56+ NK细胞为主。

相比于“免疫活跃型”，“免疫缺乏型”病人的无疾病进展生存期（PFS）更短，“免疫活性中等”显示出复发的中度风险；“NK免疫型”的患者比“免疫缺乏型”和“免疫活性中等”显示出PFS优势。值得注意的是，以B、T淋巴细胞异位瘤内聚集为特征的三级淋巴结构（TILs）优先存在于“免疫活跃型”肿瘤中，并与PFS改善具有相关性。因此，基线免疫浸润的幅度和成分有助于将宫颈癌患者分为不同的分子亚型，从而预测其治疗的预后。

免疫微环境影响病人的无疾病进展生存期

新辅助化疗对肿瘤免疫环境的提升

69名局部晚期宫颈癌患者首先接受一级化疗方案，然后评估进一步接受手术切除或放化疗。检测其治疗前后的肿瘤免疫环境，发现化疗后的宫颈癌样本中Ki67和PD-L1阳性率显著降低，说明化疗药物引起肿瘤细胞死亡。

同时，化疗后样本中多种免疫标志物（包括CD4、CD8、CD20、CD56和PD-1）的密度明显增加，说明治疗后CD4+、CD8+、CD20+和CD56+ TIL在肿瘤内富集。

而且，化疗后，50%的病人肿瘤内免疫细胞群出现扩增，CD14+髓系细胞（一般认为是肿瘤免疫抑制性细胞）被清除，一些病人体内诱导出现TLS。说明新辅助化疗有助于提高宫颈癌的肿瘤免疫环境。

新辅助化疗提升肿瘤的免疫环境

新辅助化疗对免疫环境提升的模式

根据之前的标准，将新辅助化疗（NACT）后的样本分为“免疫活跃型”、“免疫活性中等”、“免疫缺乏型”和“NK免疫型”。四种类型的标本中CD56+ NK细胞的比例都增加，“免疫缺乏型”肿瘤中出现最为显著的TIL细胞聚集。

根据TIL水平将病人分为NACT有响应（44例）和NACT无响应组（22例），有响应组的PFS显著好于无响应组，而且有响应组具有Ki67和PD-L1信号降低，CD4、CD8、CD20、CD56和PD-1信号增强等特点。说明，NACT的免疫调节功能既和基线免疫力有关，也与治疗效果相关。

新辅助化疗有响应者和无响应者中免疫分子标志物的变化

总结

宫颈癌的部分患者具有活跃的免疫微环境有助于治疗效果，而免疫组化和转录组研究都显示新辅助化疗进一步发挥局部免疫刺激作用，或可提高肿瘤的治疗效果。考虑新辅助化疗与其他疗法的联用（比如免疫检查点阻断）或能达到较好的治疗效果。

参考文献

Baseline immunity and impact of chemotherapy on immune microenvironment in cervical cancer ，BJC，2020