ACC:使用羟氯喹治疗的 COVID-19 患者 QT 间期延长的证据

背景： 2019年冠状病毒病（COVID-19）的大爆发，由新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染性疾病，目前仍缺乏有效的治疗药物，在治疗新冠肺炎的候选药物中，老药新用是主流策略。曾一度有专家学者建议将羟氯喹 (HCQ) 作为 COVID-19 的紧急治疗方案。然而随着羟氯喹的广泛应用，其不良反应也引起关注。临床研究表明，接受HCQ治疗的COVID-19患者可导致心电图上的QT间期延长，从而可能导致恶性心律失常。

羟氯喹作为传统抗疟疾药和抗风湿药，应用已约70 年，研究发现该类药物具有广谱抗病毒活性，特别是对严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acuterespiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）感染有潜在防治作用，其在体外已被证实具有抗SARSCoV的活性，而新冠肺炎是严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavi⁃
rus 2，SARS-CoV-2）引起，提示羟氯喹对于该类冠状病毒的感染兼具预防和治疗的优势。

QT 延长是通过破坏人类 ether-a-go-go 相关基因( hERG ) K ⁺通道功能而导致药物退出市场的最常见原因之一。本研究旨在探讨 HCQ 对 hERG 通道的影响及其潜在机制。

方法：稳定表达hERG -WT通道的HEK293细胞系（用HCQ处理瞬时表达hERG -p.Y652A或hERG-p.F656A突变体的hERG-HEK)和HEK293细胞。Western印迹分析用于确定hERG通道的表达。全细胞膜片钳技术用于记录hERG电流（I _hERG）。

结果： HCQ以时间依赖性和浓度依赖性方式降低成熟形式的hERG蛋白表达。相应地，HCQ的慢性和急性治疗降低了hERG电流。通过单独使用 Brefeldin A (BFA) 或 HCQ + BFA 处理，我们发现 HCQ + BFA 比单独使用 BFA 在更大程度上降低了 hERG 蛋白。此外，典型的 hERG 结合位点（hERG -p.Y652A 或hERG-p.F656A) 可导致 HCQ 介导的 hERG 蛋白消除和 i hERG_减少。

结论：我们得出结论，HCQ 通过降低成熟的 hERG 通道表达和I _hERG通过增强通道降解诱导 QTc 延长。HCQ 还与涉及残基 Tyr652 和 Phe656 的典型 hERG 结合位点相互作用。