New Engl J Med：研究发现导致心血管疾病的全新风险因素——血细胞突变！
2017-06-23 枫丹白露 来宝网
麻省理工学院和哈佛大学研究所的科学家发现，在老化过程中出现的一系列血细胞遗传突变可能是心血管疾病的主要新危险因素。与传统的遗传倾向和传统的生活方式危险因素（如吸烟或不健康的饮食）相反，新的突变是随着年龄增长而起源于骨髓干细胞的“体细胞突变”。
【血细胞的老化相关突变成为心血管疾病的新风险因素】麻省理工学院和哈佛大学研究所的科学家发现，在老化过程中出现的一系列血细胞遗传突变可能是心血管疾病的主要新危险因素。与传统的遗传倾向和传统的生活方式危险因素（如吸烟或不健康的饮食）相反，新的突变是随着年龄增长而起源于骨髓干细胞的“体细胞突变”。
由于突变在老年人中相对较为普遍（超过10％的70岁以上的人口至少存在这些突变之一），根据研究人员的说法，筛选血细胞突变，识别冠心病风险增加的人群、通过生活方式改变减少这些人的风险或治疗干预措施可能具有重大的临床影响。
“未来有更多的工作要做，但这些结果表明，血液细胞前恶性突变是心血管疾病的主要原因，将来可能会根据这些发现使用标准疗法或新的治疗策略进行治疗。”新研究的共同资深作者本杰明·埃伯特（Benjamin Ebert），布拉德（Broad）的研究所成员，哈佛医学院的医学教授和布里格姆妇女医院的血液学家说道。
在新英格兰医学杂志上，这项工作还有助于更广泛地了解冠状动脉心脏病的发病机制，支持这一假设，除了升高的胆固醇水平之外，炎症在这种疾病和潜在的其他老化疾病中起重要作用。
“这项研究的一个关键发现是，体细胞突变实际上是调节常见疾病的风险，这些我们除癌症之外没有在其他疾病中看到，”第一作者Siddhartha Jaiswal，马萨诸塞总医院的病理学家和艾伯特实验室的研究员说道。 “它开启了有关其他衰老疾病的有趣的问题，除了生活方式和遗传因素之外，获得性突变可以调节疾病风险。”
Ebert和Jaiswal领导的以前的研究表明，能够赋予血液干细胞选择性优势的一些体细胞突变在衰老中变得更加频繁。他们将这种病情命名为“不确定潜力的克隆造血”（CHIP），并发现增加发生血癌的风险超过10倍，似乎会增加心脏病发作或中风的死亡率。在新研究中，研究人员分析了来自四千八百人的病例对照研究的数据，发现其中一个CHIP相关突变使冠心病的风险增加了一倍以上，这种突变给以前曾经在50岁以前心脏病发作的人们带来了更大的风险。
虽然人类遗传学数据显示CHIP和冠心病之间有很强的联系，但该团队希望揭示潜在的生物学联系。使用易于发展动脉粥样硬化的小鼠模型，科学家们表明，骨髓细胞中一种CHIP突变基因Tet2的丧失导致血管中较大的动脉粥样硬化斑块，证明该突变可加速小鼠的动脉粥样硬化。
据他们认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症的疾病，可能由于血管壁中过量的胆固醇而产生。为了在细胞水平上检查这一点，该团队转向了对巨噬细胞的研究，一种可以从CHIP干细胞发育并携带相同突变的动脉粥样硬化斑块中发现的免疫细胞。由于Tet2和其他与CHIP相关的突变已知是可以改变其他基因活性的所谓“表观遗传调节因子”，所以该小组检查了来自小鼠的Tet2突变的巨噬细胞中的基因表达水平。他们发现，突变的细胞似乎是具有促进动脉粥样硬化的炎性分子表达增加的“高度炎症”。为了支持这一发现，具有TET2突变的人在其血液中也具有较高水平的这些分子之一——IL-8。
这项工作表明，CHIP与人类冠心病相关联，CHIP相关基因Tet2的突变导致小鼠动脉粥样硬化，炎症机制可能是该过程的基础。需要更多的工作来显示在CHIP中突变的其他基因是否也导致炎症增加。该小组还正在探索诸如降胆固醇治疗或抗炎药物的干预措施是否可能对CHIP患者有好处等问题。
除了心血管疾病，如自身免疫性疾病和神经变性疾病外，炎症也被认为是调节其他几种衰老情况的疾病。由于CHIP随着年龄的增长频率增加，改变炎症过程的体细胞突变可能会影响多种衰老性疾病，尽管需要更多的工作来测试这种可能性。
Broad氏心血管疾病倡议主任Sekar Kathiresan说：“通过将大型队列的遗传分析与疾病模型和基因表达研究相结合，我们已经能够确认CHIP在心血管疾病中的惊人作用的早期提示。 哈佛医学院医学副教授，马萨诸塞州总医院基因组医学中心主任。 “除了您从父母遗传的突变之外，这项工作揭示了一种新的遗传机制，用于老化引起的血液干细胞中的动脉粥样硬化突变。”
原始出处：
Siddhartha Jaiswal， Pradeep Natarajan， Alexander J. Silver， et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine (2017). DOI： 10.1056/NEJMoa1701719.
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