Arterioscler Thromb Vasc Biol:抑制CHK 1(检查点激酶1)可以治疗肺动脉高压

2020-04-20 MedSci原创 MedSci原创

肺动脉高压(PAH)是一种衰弱性疾病,与肺动脉远端血管重塑有关,导致肺动脉压力升高、右心室肥大和死亡。虽然呈现出高水平的DNA损伤,通常会危及其生存能力,但肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)从PAH患者

肺动脉高压(PAH)是一种衰弱性疾病,与肺动脉远端血管重塑有关,导致肺动脉压力升高、右心室肥大和死亡。虽然呈现出高水平的DNA损伤,通常会危及其生存能力,但肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)从PAH患者的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)表现出类似癌症的增殖和抗凋亡表型,是导致血管腔湮灭的原因。在癌细胞中,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CHK1(checkpoint kinase 1)的过量表达被利用来抵消它们所受到的过量的DNA损伤侵袭。本研究旨在确定PAH-PASMCs是否形成了由CHK1介导的协调反应,以克服DNA损伤,使细胞存活和增殖。

 

结果显示,与对照组相比,CHK1的表达在分离的PASMCs和PAH患者的远端PAs中明显增加,并且在多个辅助动物模型中重述了该疾病,包括单核细胞移植大鼠和猿猴免疫缺陷病毒感染的猕猴。使用药理和分子功能丧失方法,我们发现CHK1促进PAH-PASMCs增殖和抗凋亡。此外,我们发现抑制CHK1会诱导DNA修复蛋白RAD 51的下调和严重的DNA损伤。在体内,我们发现,药理抑制CHK1显著减少血管重塑,改善了2个实验性大鼠模型的PAH的血流动力学参数。

 

综上所述,该研究结果表明,CHK1通过减轻DNA损伤在PAH-PASMC中发挥促增殖作用,提示CHK1抑制可能是PAH患者有吸引力的治疗选择。

 

原始出处:

 

Alice BourgeoisSébastien Bonnet, et al., Inhibition of CHK 1 (Checkpoint Kinase 1) Elicits Therapeutic Effects in Pulmonary Arterial Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Aug; 39(8): 1667–1681. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312537

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