Ann Neurol:王柠教授团队发现眼咽远端型肌病新致病基因RILPL1

2022-07-02 神经新前沿 福建医科大学附属第一医院

近日,国际临床神经病学权威期刊Annals of Neurology(TOP期刊,IF=11.27)以“GGC repeat expansion of RILPL1 is associat

近日,国际临床神经病学权威期刊Annals of Neurology(TOP期刊,IF=11.27)以“GGC repeat expansion of RILPL1 is associated with oculopharyngodistal myopathy(《RILPL1基因GGC重复异常扩增与眼咽远端型肌病有关》)”为题,在线发表了我院神经内科团队的这一最新研究成果。

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这也是我院神经内科团队今年以来,破解的第二个罕见肌病的基因。

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多处肌肉萎缩,致病基因难确定

2016年夏天开始,纪阿姨眼睛畏光的情况就变得越来越严重,遇到阳光刺眼的艳阳天,眼睛在室外就几乎无法睁开。

除此之外,她说话也变得越来越模糊,总是带着重重的鼻音,甚至连吞咽变得费劲,小腿和手掌的肌肉也跟着萎缩起来,需要拄拐才能走路。

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复杂的临床表现,导致纪阿姨辗转了多家医院,依旧找不到确切的病因。多方打听之下,她慕名来到福建医科大学附属第一医院神经内科就诊。

我院神经内科医生对纪阿姨进行了详尽的查体,临床诊断纪阿姨患上了一种名叫“眼咽远端型肌病(oculopharyngodistalmyopathy,OPDM)”的罕见病。

在后续行肌肉病理检查中,医生发现了其特异性改变——“镶边空泡”和“核内包涵体”。经过深入的走访调查发现,家族内除了纪阿姨,还有包括其母亲与远方亲戚共6人有类似的症状。这也意味着,纪阿姨患的是一种遗传肌肉病。

 

遗传病?

那自己的儿孙会不会遗传?

怎么样才能避免儿孙也遭罪?

面对纪阿姨的忧虑

我院神经内科王柠教授

及王志强教授团队下定决心

必须明确相应的致病基因

 

团队为纪阿姨进行了眼咽型肌病基因的一代测序(PABPN1基因)验证,还进行了全外显子和全基因组测序检测,依旧没能找到答案,只能暂时为纪阿姨及家人制定日常康复锻炼计划及辅助肌肉营养治疗方案,一边持续研究。

 

6年不懈研究,终锁定元凶

专家介绍,眼咽远端型肌病是成年起病的,主要累及眼外肌、咽喉肌、面肌和肢体远端肌群的遗传性肌病,多表现为上睑下垂、饮水呛咳、言语含糊以及四肢远端肌无力,发病率低,确诊困难。1977年由日本学者首次描述后,在中国、土耳其、意大利等国家陆续有少量病例家系报道,但确切的致病基因始终未被克隆。

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近3年来,在国内外研究者的不懈努力下,已有3个OPDM致病基因被陆续报道,分别是LRP12(OPDM1)、GIPC1(OPDM2)和NOTCH2NLC(OPDM3)。然而,临床上仍有30%以上类似纪阿姨这样的OPDM家系致病基因不明。鉴定出新的致病基因,对患者的确诊、遗传咨询、疾病管理以及发病机制探索都至关重要,能提供重要线索与方向。

 

6年来,我院神经内科团队和纪阿姨一家保持密切联系,定期随访,结合国际研究动态调整分析策略,首先应用遗传连锁分析,定位了新的OPDM候选致病区间(12q24.3)。紧接着,应用最新长读长测序(Nanopore平台),确定了家系患者的RILPL1基因启动子区存在GGC三核苷酸串联重复异常扩增。

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▲RILPL1基因启动子区GGC三核苷酸串联重复的鉴定

 

无独有偶,同时发现另外一对来自河南的OPDM患者俞氏兄弟(化名)存在相同的RILPL1基因变异。进而应用三引物PCR与扩增子荧光PCR相结合技术,验证了长读长测序的结果,明确RILPL1基因GGC串联重复的致病范围为135-190次。由此,可以确定RILPL1基因为OPDM的新致病基因并命名为4型OPDM。这两个罕见家系最终得以完全确诊。

 

探索发病机制,为未来靶点治疗提供新思路

 

为什么该基因的突变会导致OPDM4?它是如何突变的?研究过程中,团队进一步证实,OPDM4患者肌组织中RILPL1基因座正义转录RNA与反义转录RNA均有表达,并且与p62、hnRNPA2B1共定位,提示RNA毒性机制参与OPDM4的发病。特别是发现了OPDM4家系中存在特殊的“超长GGC扩增者”——家系成员的RILPL1基因GGC重复数高达312-798次,伴随RILPL1基因启动子区CpG岛高甲基化,提示超长GGC扩增可能通过高甲基化沉默机制保护个体免受RNA毒性侵害。这些研究成果,为该病的未来治疗靶点提供了新思路。

 

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▲RNA毒性机制参与OPDM4发病和RILPL1基因座启动子区甲基化测序结果

 

同期,北京大学第一医院王朝霞、邓健文和袁云教授团队与山东大学齐鲁医院焉传祝教授团队通过不同的研究策略,也发现OPDM4致病基因,成果于今年在American Journal of Human Genetics杂志发表。两个研究团队背靠背地验证了RILPL1基因GGC串联重复与OPDM相关,也是我国神经肌肉疾病研究又一重要进展。

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本文的通信作者为我院神经内科王柠教授,神经内科王志强教授为共同通信作者,福建医科大学硕士研究生曾一恒、博士研究生杨康以及河南科技大学第一附属医院杜敢琴教授为共同第一作者。河北医科大学第三医院胡静教授与焦作市人民医院吕海东教授共同参与了该项研究。

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▲福建医科大学附属第一医院神经内科王柠教授(左)、王志强教授(中)、陈万金教授(右)

福建医科大学附属第一医院神经内科为国家临床重点专科,是福建省神经医学中心挂靠单位,发展了神经遗传病、神经肌肉病、脑血管病、神经免疫感染、癫痫与睡眠、运动障碍、神经变性、神经心理与认知障碍、神经重症等稳定的亚专业。其中,神经遗传及肌病亚专业是传统优势学科,开设各类型专病门诊,积累了丰富的病例资源和实践经验,建立了“临床-病理-分子诊断-治疗”一体化诊治流程,取得了具有国内外先进水平的系列标志性成果,培养了合理的人才梯队,招收研究生、进修生及博士后。

原始出处:

Zeng YH, Yang K, Du GQ, Chen YK, Cao CY, Qiu YS, He J, Lv HD, Qu QQ, Chen JN, Xu GR, Chen L, Zheng FZ, Zhao M, Lin MT, Chen WJ, Hu J, Wang ZQ, Wang N.GGC repeat expansion of RILPL1 is associated with oculopharyngodistal myopathy.Ann Neurol . 2022 Jun 14. doi: 10.1002/ana.26436

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