JNNP: 使用中间ATXN2-polyQ重复序列探讨意大利ALS患者的表型

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种成人生活中的多系统疾病，其特征是上下运动神经元和额颞叶皮质神经元的进行性退化。有几个基因与这种致命的神经退行性疾病有关，占ALS病例的10%-20%。其中，中间长度CAG重复次数（编码≥31个谷氨酰胺，polyQ），位于ataxin 2（ATXN2）基因中，已被认为是脊髓小脑共济失调2型的病因（以许多polyQ为特征≥38），被认为与发展为ALS的风险增加有关，并且据报道是生存率的调节因素。、最近有报道称，中间数量的ATXN2-polyQ重复序列也可能是额颞叶痴呆（FTD）表型的修饰物。、然而，ATXN2基因中具有中等长度CAG重复的ALS患者的表型特征仍不完全清楚。本研究旨在检测在大量以人群为基础的意大利ALS患者中携带中等数量ATXN2 polyQ重复序列的ALS患者的临床特征。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

研究人群包括1487名ALS患者。登记簿的特征已在其他地方报道。考虑了2007年至2019年间诊断的ALS病例。诊断时，共有928名患者接受了广泛的认知测试。根据诊断ALS额颞叶认知和行为综合征的共识标准，这些病例被分为五类。该小组通过以下测试评估执行功能、记忆、视觉空间功能、语言和社会认知能力：字母流利测试；类别流利性测试；正面评估组；试运行测试A、B和B-A；Rey-Osterrieth复杂图形测试，即时（IR）和延迟回忆（DR）；Rey听觉语言学习测试（RAVL）、即时测试（IR）和灾难恢复测试；BSRT、即时（IR）和DR；基于故事的移情任务；和简易精神状态检查。所有测试的原始分数均为年龄、性别和教育程度，采用最新的意大利标准进行校正。

神经行为功能障碍通过额叶系统行为量表（FrSBe）确定，使用照顾者评估的家庭形式（分数：正常≤59，临界线60-64；不正常≥65). 在这项研究中，考虑了FrSBe三个领域（冷漠、去抑制、执行）从疾病前到疾病得分的变化。如果受试者的分数反映了疾病前和疾病后的额叶系统异常，只有在以下情况下才被认为是病理性的。使用医院焦虑和抑郁量表评估焦虑和抑郁。

从发病开始存活的ATXN2-polyQ中间重复次数

发现42例和4例对照≥31个polyQ重复，对应于10.4的估计OR（95%CI 3.3至29.0）。患者≥31个polyQ重复序列（ATXN2+），与那些没有重复扩增的序列（ATXN2）相比) 发生脊椎疾病的频率更高（p=0.05），诊断延迟时间更短（p=0.004），ALSFRS-R进展速度更快（p=0.003），King进展更快（p0.004），额颞叶痴呆共病（7例（28.0%）vs 121例（13.4%），p=0.037）。ATXN2+患者的1年生存期较短（ATXN2+1.82年，95%可信区间1.08至2.51；ATXN2− 2.84年，95%可信区间1.67至5.58，p=0.0001）。在Cox多变量分析中，ATXN2-polyQ中间重复与较差的预后独立相关（p=0.006）。

评估了一个大型的基于人群的意大利ALS患者队列，这些患者没有C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS基因突变，以确定ATXN2 polyQ中间重复数的临床特征。尽管ATXN2+患者的脊柱发病率更高，但其临床病程更快，如与ATXN2-患者相比，诊断时ΔALSFRS-R为1.5倍； 诊断延迟较短，这是与疾病进展较快相关的因素；和ΔKing’s显著升高，表明症状从一到三个身体部位传播得更快。ATXN2 polyQ中间重复次数的受试者ALS的攻击性更强，反映在1 1年生存期缩短（中位生存期1.82 vs 2.84），证实了我们之前的发现。在Cox多变量分析中，该结果与相关预后因素无关。最后，具有ATXN2-PlyQ中间重复数的患者更容易受到额颞叶损伤的影响。

总之，在以人群为基础的意大利血统患者队列中，发现ALS患者携带中间ATXN2 polyQ重复数≥31具有独特的表型，其特征是病程更快，ΔALSFRS-R比率增加1.5倍，ΔKing比率更高。与ATXN2相比，这种更大的危险性导致 生存期减少一年。此外，ATXN2+患者的认知功能受损更严重，行为领域相对保留。确定具有ATXN2 polyQ中间重复数的ALS患者的特定表型特征具有许多意义。这包括完善个体预后预测和改进ALS临床试验设计的可能性，包括明确针对ATXN2的试验。