免疫、性激素和环境因素是男女COVID-19发病率和死亡率有差异的决定因素。

   当前，由严重急性呼吸综合征病毒2型(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病2019 (COVID-19)已导致全球大流行，造成极高的发病率和死亡率。很少有研究可以证实性别对发病率和死亡率的影响，据报道，男性的各类风险高于女性。人群研究中的传染性、传播性和不同程度的疾病表现(轻度、中度和严重)加强了一些遗传和表观遗传因素在免疫反应和性别背景下的重要性。本文综述了一些相关因素，如更强的先天免疫反应、雌激素、血管紧张素转换酶2基因和微生物群，这些因素赋予了女性对SARS-CoV-2感染和疾病进展更大的抵抗力。此外，有关微生物群和某些环境因素在COVID-19导致妇女死亡率和发病率性别差异中的根本重要性也得到了解决。

雌激素是一种免疫刺激因子

 由于男性受SARS-CoV-2影响更严重，他们需要更长的住院时间，与女性相比，死亡率更高。观察到的女性对SARS-CoV-2的抵抗作用可以归因于性激素，特别是雌激素，众所周知，它可以增强B细胞和T辅助细胞的免疫活性。雌激素受体(ERa)是一种类固醇激素受体，控制包括免疫在内的生理功能。ERα对包括Th1、Th2、Th17和T辅助细胞以及卵泡辅助性T (TFH)细胞在内的T细胞亚群有影响。已经证实，在充足的雌激素环境下，NP结合的卵清蛋白诱导免疫会产生特异性抗体，在CD4-ERα基因敲除的小鼠中这种抗体会升高。因此，雌激素作为女性的主要性激素，作为一种关键的生物因素，使女性的免疫系统更活跃地对抗病毒。

   雌激素可以降低低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇。17β-雌二醇是一种雌激素，也是已知的介导早期和晚期内皮型一氧化氮合酶雌激素受体相互作用激活的激素。心肌细胞还携带功能性雌激素受体，通过抑制血栓形成、血小板刺激、白细胞-内皮细胞黏附等因素调节一氧化氮合酶的表达，从而保护心血管系统免受损害。据报道，雄性小鼠比雌性小鼠更容易感染SARS冠状病毒。然而，当雌性小鼠的卵巢(产生和释放雌激素的内分泌腺)被切除后，它们因SARS冠状病毒而死亡的几率急剧增加。

    新冠肺炎对男性和女性的影响不同，可能是由于遗传性质和性激素影响的不同。新冠肺炎通过接触飞沫通过上呼吸道进入宿主体内。雌激素对整个呼吸道系统有保护作用。雌激素通过调节鼻甲肥大和促进含有抗病毒、抗菌和免疫因子(如IgA、溶菌酶、粘蛋白、乳铁蛋白、电解质和低聚糖)的鼻粘液分泌来激活鼻黏膜的反应，这些因素对限制上呼吸道感染非常重要。此外，雌激素刺激透明质酸的合成，保持纤毛和粘膜的正常功能。此外，雌激素通过刺激吞噬细胞、抗原呈递细胞和自然杀伤细胞来刺激局部鼻部免疫系统直接起作用。一旦受到刺激，它们可以在病毒进入呼吸系统部分的靶细胞之前杀死保护身体的病毒，从而降低病毒的病理效应。除了对鼻腔的固有影响外，雌激素还通过促进下呼吸系统的功能来提供口腔水合所需的透明质酸分泌水平，因为它直接作用于支气管上皮膜，分泌更多的粘液。在这个阶段，雌激素的有效作用是由孕酮(PG)的生理功能促进的，因为它上调了两性调节蛋白(表皮生长因子)，以便在病毒感染发生时维持肺组织的完整性。当给处于更年期阶段的妇女服用PG时，PG还可以改善呼吸道疾病症状的发作。雌二醇(E2)和前列腺素(PG)可以减少较弱的免疫-炎症反应，提高免疫耐受性和免疫球蛋白的合成。

先天免疫与获得性免疫的差异

   女性由于先天免疫、激素和其他与性染色体相关因素的原因，对病毒的易感性降低。激素对男性和女性的免疫反应范围有明显的调节作用。雌激素和雌激素受体影响T淋巴细胞的活化和增殖，并启动Th1淋巴细胞中IFN-γ水平的升高。有研究表明，雌激素治疗可以抑制炎症反应，降低SARS冠状病毒载量，从而提高小鼠的存活率。与雌激素相反，睾酮对免疫反应有普遍的抑制作用，特别是对病毒抗原。研究表明，睾酮对树突状细胞的激活、T淋巴细胞的抗原呈递和免疫反应的启动有抑制作用。Th1细胞通过分泌IFN-γ在抵御病毒感染方面起着至关重要的作用。雄激素可通过抑制Th1细胞增殖和减少干扰素合成而影响胸腺细胞反应。

   在女性中，为了减少X连锁基因的重复表达，第二条X染色体通过染色体失活(XCI)变为沉默状态，尽管许多基因逃脱了这种失活。Xp22.2上ACE2基因的一个位置也绕过了X失活，导致了性别之间的表型差异。其他XCI逃逸区域是IRAK1(白细胞介素1受体相关激酶1)和IKKg(核因子κB激酶亚单位γ抑制物)，它们可能影响女性对新冠肺炎感染的免疫应答。许多基因都与X染色体有关。发生在单个基因上的突变可能会导致两个不同的等位基因，具有不同的反应机制，这表明女性不仅可以逃脱突变带来的后果，还可以帮助对抗传染性挑战，如SARS-CoV-2。此外，雌激素和雌激素受体信号对先天免疫和获得性免疫以及病毒感染期间和感染后的组织修复过程具有重要的作用。

    大多数新冠肺炎患者血浆促炎细胞因子/趋化因子(IL-6、IL-2、IL-8、IL-7、CCl_2、CCCl_3和肿瘤坏死因子)水平较高。这可能会导致组织损伤和随后的器官衰竭。血浆细胞因子水平升高与淋巴细胞减少有关，淋巴细胞减少会导致新冠肺炎病的进展。随着年龄增长，T细胞功能障碍也与新冠肺炎疾病的预后恶化有关。然而，尽管老年妇女产生了强烈的T细胞免疫反应，但大多数人在感染的初始阶段会产生抗Spike IgG，这有助于抑制促炎细胞因子，因此，疾病不会恶化。

血管紧张素转换酶2的作用

   在X染色体上发现的ACE2基因在男性和女性中的作用是不同的。ACE2通过将血管紧张素I分解为血管紧张素II来实现其重要功能。血管紧张素II作为一种小肽，对维持血管收缩和离子平衡非常重要。ACE2将血管紧张素I和II分解成可能导致血管扩张的解离肽，从而抑制血管紧张素II。SARS-CoV-2的进入途径是通过ACE2，类似于SARS-CoV病毒，带有刺突蛋白，与ACE2结合入侵细胞。ACE2基因在Xp22.2上的位置是逃离XCI的基因位点，导致两性之间的表型差异。SARS-CoV-2具有16个受体结合基元(RBM)残基，并与男性20个ACE2残基中的16个结合。在妇女中，SARS-CoV-2的相同RBM可由任何两条X染色体上的ACE2检测到。第二染色体上存在的ACE2的类似残基序列与SARS-CoV-2的RBM有效结合的可能性降低，导致Ang II被未结合的ACE2分解形成Ang 1-7，从而可能降低SARS-CoV-2感染时呼吸道水肿的几率。男性只有一条X染色体，缺乏在感染COVID-19期间提供细胞保护的替代机制。

  ACE2存在于肺、肠、血管和肾的上皮细胞中。血管紧张素系统在心血管稳态、急性炎症和自身免疫性疾病中发挥着重要作用。高ACE2受体的存在可能导致感染SARS-CoV2的风险增加。据报道，男性血液循环中的ACE2水平高于女性，在糖尿病和心血管疾病患者中也是如此。与女性相比，心血管衰竭患者男性血浆ACE2升高，这与SARS-CoV感染增加相关。在高血压女性中，血压和体重指数与ACE2呈负相关，而血糖和雌激素水平与ACE2呈正相关。如上所述，雌激素作为一种抗炎和抗氧化剂还下调肾血管紧张素系统成分。雌激素对ACE2的显著功能调节可能解释了COVID-19相关发病率和死亡率的性别差异。

肠道菌群

  先天和适应性免疫反应的发展在很大程度上受到人体肠道菌群组成的影响。人类肠道拥有多样化和复杂的微生物群，通过建立持久的宿主免疫稳态来发挥作用，包括全生物(复合生物)和全基因组(所有生物的集体基因组)。这种复杂的成分提供了关键的基因组和代谢能力，对宿主免疫系统的启动、发展具有重要影响，从而保护抗感染和保护微生物生态平衡。存在于免疫系统和宿主肠道微生物群之间的稳态级联反应在调节宿主细胞和组织对感染因子的反应中起着至关重要的作用。在几种病毒感染中，研究了病毒与微生物群的相互作用。例如，枯草芽孢杆菌表面的表面素分子，已知能分解许多病毒，包括甲型流感病毒。因此，肠道菌群可能会影响COVID-19的致病性，反之，SARS-CoV-2可能会影响肠道菌群，导致生态失调等不良后果。因此，在SARS-CoV-2感染期间，现有肠道菌群组成和健康状况的改变可能在确定个体对COVID-19的易感性和恢复力方面发挥重要作用。然而，大多数COVID-19严重症状和死亡都发生在具有某些危险因素的人身上，如老龄化、既往并发症，以及性别，这些风险因素间接地以微生物群紊乱为特征。

环境因素  

   生活方式

   男女之间的生活方式选择可能有很大的不同。由于男人有吸烟习惯的比女人多。吸烟者的肺功能往往会减弱，导致慢性肺病和心脏病，如果感染COVID-19，这可能是最糟糕的结果。在中国，男性吸烟率为57.6%，是女性吸烟率6.7%的近10倍。吸烟者的下气道中ACE2的表达水平较高，提示新冠肺炎风险较高。这些发现表明了COVID-19男性死亡率上升背后的一个因素，需要进一步验证。

   运动

   女性COVID-19症状发生率的下降也可能与她们常进行中等到高强度体力活动从有关。女性比男性更喜欢长时间和高强度的运动。长时间和剧烈的运动可能导致免疫抑制，相反，轻度和中度运动可增强免疫反应，显著降低呼吸道病毒感染的风险和严重程度。这得到了许多研究的支持，这些研究解释了适度的运动可以降低炎症，增强免疫功能。定期的轻度体育活动会影响与压力相关的激素水平，从而降低呼吸道的严重炎症，并帮助激活抗病毒固有免疫，使免疫功能向Th2型分化，需要进行广泛的研究来研究运动调节免疫反应的细胞和分子级联反应。

   营养

   一项研究表明，产后和产前的营养环境改变与女性感染HIV的死亡率降低有关，例如，高脂肪饮食和维生素B、C和E等微量元素的补充使死亡率降低32%。另一项研究表明，与男性相比，补充微量元素对女性更有益处。

原文出处：

 Rehman S,  Ravinayagam V,  Nahvi I,et al,Immunity, Sex Hormones, and Environmental Factors as Determinants of COVID-19 Disparity in Women.Front Immunol 2021;12