Front Immunol：吸烟是中到重度银屑病的独立但不是因果危险因素？

银屑病影响着全球1.25亿人，是一种慢性炎症性自身免疫性皮肤病，与代谢综合征和心血管疾病等几种共病的高风险相关；与吸烟密切相关的共病。全球有11.4亿人吸烟，烟草消费是公众健康的重大问题。银屑病患者更有可能是吸烟者，在观察性研究中，吸烟与患银屑病的风险更高相关。此外，有证据表明，产前吸烟与儿童时期的银屑病有关。

综上所述，有证据表明，吸烟是银屑病的一个强烈风险因素。然而，这些发现是否反映了吸烟和银屑病之间的实际因果关系，或者是否可以通过混淆或反向因果关系来解释，目前尚不清楚。研究因果关系的黄金标准是随机对照试验。然而，有些暴露(如吸烟)不能在这种类型的研究中进行检查。孟德尔随机化(MR)是一种流行病学方法，是一种很好的替代方法。根据孟德尔的遗传定律，基因变异可以被用作可改变暴露(在这种情况下是吸烟)的可靠代理，因此可以在观察环境中探索因果关系。正常情况下，混淆和反向因果关系是观察性研究的内在局限性；然而，在MR研究中，基因变异被用作可修改暴露的替代。生殖系遗传变异在受孕期间是随机分布的，因此与混杂因素无关。此外，基因不受反向因果关系的影响，因为它们从出生就存在。CHRNA3基因位于15号染色体的烟碱型乙酰胆碱受体基因簇中。他的基因变异与尼古丁依赖和累积吸烟密切相关，因此在以前的几项MR研究中被用作吸烟的工具。

使用这种基因变异作为终生累积吸烟量高的指标，就可以阐明吸烟和银屑病之间的因果联系(图1)。在这项研究中，我们假设吸烟是银屑病的一个独立的因果风险因素，并使用来自丹麦成年普通人群的10万多人的观察和遗传数据对此进行了验证。

图1  随机对照试验与孟德尔随机对照试验。孟德尔随机化研究利用了受孕期间遗传变异的自然分布，因此模拟了随机对照试验。使用遗传变异CHRNA3 rs1051730，其中T等位基因与终身高累积吸烟密切相关，作为吸烟的替代，混杂因素均匀分布，由于基因从出生就存在，它们不受反向因果关系的影响。

方法：我们使用了哥本哈根普通人群研究的数据，其中包括105,912个人，他们拥有关于生活方式因素、生化和基因数据的完整信息。总共有1240例中重度银屑病患者被纳入研究对象，以调查吸烟与银屑病之间的关系。为了评估这种关联的因果关系，我们使用了遗传变异CHRNA3 rs1051730，其中T等位基因与高终身累积吸烟密切相关，作为吸烟的替代。

结果：在观察性分析中，与从不吸烟者相比，≤为20包年的吸烟者患中重度银屑病的多变量调整风险比为1.64(95%可信区间：1.352.00)，吸烟>20包年的吸烟者患中重度银屑病的多变量调整风险比为2.23(1.82~2.73)。在遗传分析中，吸烟者患上中重度银屑病的优势比为1.05(0.95-1.16)/CHRNA3rs10511730 T等位基因。

结论：在观察性分析中，吸烟是中到重度银屑病的独立危险因素。然而，使用基因变异作为吸烟的可靠指标，我们没有发现这种关联是因果的。

文献来源：Näslund-Koch C,  Vedel-Krogh S,  Bojesen SE,Smoking is an independent but not a causal risk factor for moderate to severe psoriasis: A Mendelian randomization study of 105,912 individuals.Front Immunol 2023;14