研究发现腺病毒载体新冠疫苗诱发血栓的机制

Huynh, A., Kelton, J.G., Arnold, D.M. et al. Antibody epitopes in vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03744-4

7月7日，英国《自然》杂志网站刊登的一项报告说，加拿大麦克马斯特大学的研究人员分析了疫苗诱发免疫血栓性血小板减少症(VITT)患者的血清后，发现一些人接种腺病毒载体新冠疫苗后出现这种罕见症状的机制，这有助于找到预防这种症状并提升疫苗安全性的方法。

VITT是在接种腺病毒载体新冠疫苗后出现的一种罕见但严重的不良反应，会导致血小板计数下降(血小板减少症)及出现血栓。英国阿斯利康制药公司和牛津大学联合研发的新冠疫苗以及美国强生公司旗下杨森制药公司研发的新冠疫苗等都属于腺病毒载体疫苗。

据报告介绍，VITT有点类似肝素诱发血小板减少症(HIT)，之前的研究显示VITT和HIT都与针对血小板因子4(PF4)产生的抗体有关。但研究人员一直以来还不清楚这些抗体导致VITT的具体机制。

团队分析了5名平均年龄44岁的VITT患者的血清，这5名患者都接种过1剂阿斯利康疫苗。结果显示，从这些患者血清中获得的抗体与PF4结合的位点和HIT患者相同；将其与10名HIT患者的血清样本进行比较后，研究人员发现来自VITT患者的抗体与PF4的结合反应更强烈。

研究团队认为，来自VITT患者血清中的抗体与PF4结合后会形成免疫复合物，这些复合物随后通过血小板表面的FcγRIIa受体激活血小板，这可能会引起凝血，导致血小板减少症和血栓形成。但团队也指出，这可能不是导致VITT患者出现血栓形成的唯一因素，其他血清因子可能也参与了血小板活化。

报告作者之一、麦克马斯特大学研究人员约翰·凯尔顿在一份声明中说，下一步研究人员将开发能快速诊断和精确检测VITT的技术。

《自然》此次刊发的是该研究报告未经编辑的早期版本，最终版本将在进一步编辑和审校工作完成后刊发。

此前梅斯医学也表示关注，可能需要关注腺病毒载体疫苗产生血栓问题，也提及此前有较多类似观点。

于修楠,辛晓敏,金英玉.5型腺病毒载体与血小板减少的研究进展[J].现代检验医学杂志,2011,26(5):160-161.

哈尔滨医科大学附属第一医院检验科于修楠等此前综述文章就指出，在进行腺病毒载体基因治疗时会引起血小板减少，但是其机制仍然不明。大量的报道显示血小板减少症是高剂量全身应用以腺病毒为载体进行基因治疗带菌者后产生的一个主要的副作用。然而以前的报道并没有发现血小板通过腺病毒活化。最近的研究发现腺病毒可能会引起活化血小板。腺病毒诱导的血小板减少症被认为是剂量依赖性的，有饱和性与可逆性，这与配体一受体机制是一致的，关于这一机制尚存在多种观点。

https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-032524

2007年Othman 等人用流式细胞仪对人血小板表面受体进行分析显示血小板表面有强烈的CAR表达。为研究表明腺病毒可以直接通过CAR与血小板结合，引起血小板减少。此外，腺病毒还可以通过以下2个途径进一步促进血小板的减少：①腺病毒5经由血小板表面的CAR受体结合使其活化后。P-选择素暴露于血小板表面，通过位于白细胞表面的P-选择素配体(PS．GL—1)结合，引起血小板～白细胞的聚集。②腺病毒5载体作用于小鼠后会引起黏附蛋白(VWF)水平升高。VWF与血小板相互作用，介导血小板迁移和黏附到暴露的内皮下膜，进一步诱导血小板一白细胞的聚集，引起血小板活化，加重血小板的减少。

未来还是需要在腺病毒的分子生物学、载体优化设计，安全性评估等方面展开深入广泛地研究，解决其作为载体治疗中的各种副作用，从而真正发挥其在基因转导和基因治疗上的优势和潜力，最终为传染性疾病、重症疾病的安全化基因治疗发挥作 用。

参考文献：

1. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination，doi:10.1056/NEJMoa2104840
2. 于修楠,辛晓敏,金英玉.5型腺病毒载体与血小板减少的研究进展[J].现代检验医学杂志,2011,26(5):160-161.
3. Othman M, Labelle A, Mazzetti I, Elbatarny HS, Lillicrap D. Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance. Blood. 2007;109(7):2832-2839. doi:10.1182/blood-2006-06-032524 https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-032524